Development of MS therapy targeting Nqo1

本申請者らはこれまでに抗酸化酵素NQO1がTh17細胞において特異的に誘導されていることを発見していた。NQO1欠損Th17細胞ではIL-17産生が低下し、逆にIL-10産生が更新していたことから、NQO1欠損Th17細胞におけるIL-17産生の減弱がIL-10の高産生によるものなのかを調べるためにNQO1/IL-10二重欠損マウスを作成した。NQO1/IL-10二重欠損Th17細胞ではNQO1欠損Th17細胞で見られたIL-17産生の減弱がキャンセルされていた。このことからNQO1はTh17細胞においてIL-10の産生を抑制することで、IL-17産生を促進させていることが判明した。さらに、NQO1欠損マウスではコントロールマウスに対してEAEが顕著に抑制されていたが、NQO1/IL-10二重欠損マウスではこの抑制がキャンセルされEAEの症状が悪化した。さらにEAEを誘導した際、NQO1欠損マウスでは血中IL-17量は低値を示したが、NQO1/IL-10二重欠損マウスでは血中IL-17量は高くなっていた。この結果からin vivoにおいてもNQO1欠損におけるIL-10産生の亢進がIL-17産生を抑制し、EAEを抑制していることが示唆された。T細胞におけるIL-10産生にはc-Mafが関与しているという報告があることから、NQO1欠損Th17細胞におけるIL-10産生の亢進がc-Mafに依存しているかを検討した。その結果、コントロールに比べNQO1欠損Th17細胞においてc-Mafの発言が高くなっていることが明らかになった。また、NQO1/c-Maf二重欠損Th17細胞ではNQO1欠損Th17細胞にみられたIL-10産生の亢進がキャンセルされたことから、c-MafがNQO1欠損Th17におけるIL-10賛成を促進させていることが明らかとなった。

本申請者らはこれまでに抗酸化酵素NQO1がTh17細胞において特異的に誘導されていることを発見していた。NQO1欠損Th17細胞ではIL-17産生が低下し、逆にIL-10産生が更新していたことから、NQO1欠損Th17細胞におけるIL-17産生の減弱がIL-10の高産生によるものなのかを調べるためにNQO1/IL-10二重欠損マウスを作成した。NQO1/IL-10二重欠損Th17細胞ではNQO1欠損Th17細胞で見られたIL-17産生の減弱がキャンセルされていた。このことからNQO1はTh17細胞においてIL-10の産生を抑制することで、IL-17産生を促進させていることが判明した。さらに、NQO1欠損マウスではコントロールマウスに対してEAEが顕著に抑制されていたが、NQO1/IL-10二重欠損マウスではこの抑制がキャンセルされEAEの症状が悪化した。さらにEAEを誘導した際、NQO1欠損マウスでは血中IL-17量は低値を示したが、NQO1/IL-10二重欠損マウスでは血中IL-17量は高くなっていた。この結果からin vivoにおいてもNQO1欠損におけるIL-10産生の亢進がIL-17産生を抑制し、EAEを抑制していることが示唆された。T細胞におけるIL-10産生にはc-Mafが関与しているという報告があることから、NQO1欠損Th17細胞におけるIL-10産生の亢進がc-Mafに依存しているかを検討した。その結果、コントロールに比べNQO1欠損Th17細胞においてc-Mafの発言が高くなっていることが明らかになった。また、NQO1/c-Maf二重欠損Th17細胞ではNQO1欠損Th17細胞にみられたIL-10産生の亢進がキャンセルされたことから、c-MafがNQO1欠損Th17におけるIL-10賛成を促進させていることが明らかとなった。