New anti-cancer therapy targeting therapy-induced senescent cancer cells

针对治疗诱导的衰老癌细胞的新抗癌疗法

• 批准号: 21K07177
• 负责人: 原田 守
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Shimane University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07177/
• 关键词: がん細胞; 細胞老化; 複合的がん治療; 細胞死; 老化細胞除去薬; p21; がん治療; 免疫療法

抗がん剤の治療後に生き残るがん細胞に生じる細胞老化には p21Cip1/Waf1と p16Ink4a が深く関与してることが知られている。また、ヒト乳がん MDA-MB-231細胞とMCF-7細胞は p16 Ink4a 欠損細胞であった。そこで、p21 siRNAを用いてp21をknockdown して実験を進めた。その結果、p21をknockdownしなくてもMDA-MB-231細胞では細胞老化が誘導され、老化細胞除去薬である ABT-263(navitoclax) により効率的に細胞死が誘導されることを確認した。この効果は、MDA-MB-231細胞をヌードマウスに移植した異種移植モデルでも確認された。一方、MCF-7細胞に関しては、p21 の発現をsiRNAでknockdownすることによりABT-263に対する感受性が高まった。２）ヒト肺がん細胞A549はp16 Ink4a 欠損細胞であった。そこで、CRIPER/Cas9 法を用いて、p21Cip1/Waf1をKO したがん細胞株 (A549-KOp21) を樹立した。その後、親A549細胞とA549-KOp21細胞とを用いて、pemetrexedで細胞老化を誘導して、ABT-263によるsenolysisの誘導を比較したところ、親A549細胞でもsenolysis が誘導されるが、A549-KOp21細胞では顕著に増強されることを見出した。そして、pemetrexed処理したA549細胞では、細胞質でのp21の発現が顕著に増強していた。一方、A549-KOp21細胞をpemetrexedと４日間培養すると培養開始2日後から急激に細胞死が出現し、様々な阻害剤を用いた実験から、この細胞死はlipid peroxidationによるferroptosisであることが判明した。

Anti が ん tonic の に born after treatment き residual る が ん cells born に じ る cell aging に は p21Cip1 / Waf1 と p16Ink4a が deep く masato and し て る こ と が know ら れ て い る. ま た, ヒ ト milk が ん MDA - MB - 231 cells と MCF - 7 cell は p16 Ink4a owe damaged cells で あ っ た. Youdaoplaceholder0 で で and p21 siRNAを were knocked down by <s:1> てp21を and を て experiments were conducted on めた. そ の results, p21 を knockdown し な く て も MDA - MB - 231 cells で は induced cell aging が さ れ, aging cells to remove 薬 で あ る ABT - 263 (navitoclax) に よ り sharper rate に induced cell death が さ れ る こ と を confirm し た. The <s:1> efficacy of <s:1> and MDA-MB-231 cells is confirmed by をヌ, ド, ウスに, ウスに transplantation, <s:1>, た xenotransplantation, モデ, モデ, で, された and された. One party, the MCF - 7 cell に masato し て は, p21 の 発 now を siRNA で knockdown す る こ と に よ り ABT - 263 に す seaborne high ま る feelings of sexual が っ た. 2) ヒト lung がん cells A549 がん p16 Ink4a underdamaged cells であった. Youdaoplaceholder0 たがん で で, CRIPER/Cas9 method を establish た using そ て, p21Cip1/Waf1をKO たがん たがん cell line (A549-KOp21) を. , after そ の と A549 cells A549 cells - KOp21 と を with い て, pemetrexed で induced cell aging を し て, ABT - 263 に よ る senolysis の induced を compare し た と こ ろ, A549 cells で も senolysis Youdaoplaceholder0 induced されるが and A549-KOp21 cells で 顕 顕 に に enhancement される とを とを とを showed た. そ し て, pemetrexed 処 Richard し た A549 cells で は, cytoplasmic で の p21 の 発 now が 顕 the に raised strong し て い た. One party, the A549 - KOp21 cells を pemetrexed と 4 day training す る と cultivation began after 2 か ら nasty shock に cell death が し, others 々 な resistance against tonic を い た be 験 か ら, こ の cell death は lipid peroxidation に よ る ferroptosis で あ る こ と が.at し た.

项目成果

ヒトCA9 発現マウス腎がんに対する免疫チェックポイント阻害とaxitinib による複合がん療法

使用免疫检查点抑制和阿西替尼联合治疗表达人 CA9 的小鼠肾癌

• 发表时间: 2021
• 作者: 原田守;飯田雄一;菰原義弘;小谷仁司
• 通讯作者: 小谷仁司

A modulatory effect of L-arginine supplementation on anticancer effects of chemoimmunotherapy in colon cancer-bearing aged mice.

补充 L-精氨酸对患有结肠癌的老年小鼠化学免疫疗法的抗癌作用的调节作用。

• DOI: 10.1016/j.intimp.2022.109423
• 发表时间: 2022
• 期刊: International Immunopharmacology,
• 作者: Ishitobi K;Iida Y;Kotani H;Taniura T;Notsu Y;Tajima Y;Harada M.
• 通讯作者: Harada M.

島根大学医学部免疫学講座ホームページ

岛根大学医学院免疫学系主页

Protective roles of p21Cip1/Waf1 in cell death of therapy-induced senescent cancer cells.

p21Cip1/Waf1 在治疗诱导的衰老癌细胞的细胞死亡中的保护作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: 吉田孟史;馬雲飛;的場一隆;木田克彦;西野泰斗;華山力成;Mamoru Harada
• 通讯作者: Mamoru Harada

T-cell responses and combined immunotherapy against human carbonic anhydrase 9-expressing mouse renal cell carcinoma

• DOI: 10.1007/s00262-021-02992-7
• 发表时间: 2021-06
• 期刊: Cancer Immunology, Immunotherapy
• 作者: M. Harada;Y. Iida;H. Kotani;T. Minami;Y. Komohara;M. Eto;K. Yoshikawa;H. Uemura