New anti-cancer therapy targeting therapy-induced senescent cancer cells

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抗がん剤の治療後に生き残るがん細胞に生じる細胞老化には p21Cip1/Waf1と p16Ink4a が深く関与してることが知られている。また、ヒト乳がん MDA-MB-231細胞とMCF-7細胞は p16 Ink4a 欠損細胞であった。そこで、p21 siRNAを用いてp21をknockdown して実験を進めた。その結果、p21をknockdownしなくてもMDA-MB-231細胞では細胞老化が誘導され、老化細胞除去薬である ABT-263(navitoclax) により効率的に細胞死が誘導されることを確認した。この効果は、MDA-MB-231細胞をヌードマウスに移植した異種移植モデルでも確認された。一方、MCF-7細胞に関しては、p21 の発現をsiRNAでknockdownすることによりABT-263に対する感受性が高まった。２）ヒト肺がん細胞A549はp16 Ink4a 欠損細胞であった。そこで、CRIPER/Cas9 法を用いて、p21Cip1/Waf1をKO したがん細胞株 (A549-KOp21) を樹立した。その後、親A549細胞とA549-KOp21細胞とを用いて、pemetrexedで細胞老化を誘導して、ABT-263によるsenolysisの誘導を比較したところ、親A549細胞でもsenolysis が誘導されるが、A549-KOp21細胞では顕著に増強されることを見出した。そして、pemetrexed処理したA549細胞では、細胞質でのp21の発現が顕著に増強していた。一方、A549-KOp21細胞をpemetrexedと４日間培養すると培養開始2日後から急激に細胞死が出現し、様々な阻害剤を用いた実験から、この細胞死はlipid peroxidationによるferroptosisであることが判明した。