A new approach to cancer focusing on mitochondrial calcium

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ミトコンドリアCa2+が、がん特有の代謝の共通のマスターレギュレーターであるか否かを明らかにし、その動態制御が、がんの増殖・生存を抑制するか否かを検証することが本研究の目的である。令和４年度は、PANC-1を用いて解糖系とグルタミノリシスを対象に研究を進めた。有酸素グルコース存在の条件下において、ミトコンドリアCa2+ユニポーターの阻害剤であるルテニウム360の存在下非存在下でPANC-１を培養したが、ルテニウム360の有無は細胞の増殖には影響を与えなかった。また、ルテニウム360の存在下で抗がん剤を投与しても薬剤の殺細胞効果が増強することはなかった。これは、PANC-1が、有酸素グルコース存在の条件下においては、主にエネルギー代謝を解糖系に依存し、ミトコンドリアCa2+の低下がエネルギー代謝に影響しないことを示していると思われる。一方、無グルコースや低グルタミン栄養の条件下で培養し、エネルギー代謝をグルタミノリシスに依存する状態に誘導する際に、ルテニウム360を培地に加え、ミトコンドリアへのCa2+の流入を阻害して解析を行った。さらに、PANC-1に抗がん剤を投与し、ミトコンドリアCa2+の動態を解析すると共に、ミトコンドリアへのCa2+の流入を阻害した場合に、放射線や抗がん剤の効果が増強されるかを解析した。グルタミノリシスにおいて、グルタミン酸脱水素酵素１（GLUD1）の発現抑制は細胞の増殖を著しく低下させることが報告されているが、本研究においても同様の結果を得た。siRNA投与によるα-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体（KGDHC）の発現抑制も (GLUD1)と同程度の効果を発揮した。ミトコンドリアへのCa2+の流入を阻害した場合は、GLUD1や KGDHCの発現抑制よりも効果は低下したが、細胞の増殖を抑制すると共に、放射線や抗がん剤の増殖抑制効果を増強した。