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Mycが誘導する複製・転写ストレスの増強による治療ーG4リガンドを中心に

通过增强 Myc 诱导的复制和转录应激进行治疗 - 关注 G4 配体

基本信息

批准号：
21K07212
负责人：
関本隆志
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

発がんシグナルが誘導するDNA複製の遅延・停止(複製ストレス)は細胞老化・細胞死を誘導し、これを解消する応答機構が発がん促進に重要な役割を果たす。この応答機構を解明し、複製ストレス増強による細胞死を誘導する治療法が期待されている。グアニンに富む1本鎖DNAはグアニン四重鎖 (G-quadruplex, G4) 構造と呼ばれる高次構造を形成する。最近の研究からG4構造は複製フォーク進行を阻害し複製ストレスの原因となる可能性が示唆されている。そこで、本研究では発がん性複製ストレスにおけるG4の役割を解明することを目的として研究を展開した。昨年度までに、がん遺伝子c-Myc(Myc)が誘導する複製ストレスにG4が関与する事を見いだした。加えて、Mycによる転写ストレスにも関与する可能性を示す結果も得られ、Mycが引き起こす種々の反応にG4構造が関係する事が示唆される。本年度は、Mycによる発がんRS軽減に働くと我々が報告したPolymerase η (Polη)のG4構造に対する影響を解析した。G4安定化剤処理は単独でもPolηの核内集積を増加させたが、Myc活性化との同時処理によりさらに増強された。更に、RNAiによるPolη発現抑制はMyc活性化/G4安定化剤処理による細胞死を増強させた。これらのことは、MycによるG4増加に対する応答にPolηが関与することが示唆される。しかし、PolηのRS部位への集積に重要な役割を果たすPCNAモノユビキチン化がG4安定化剤処理で増加せず、また、Myc活性化/G4安定化剤によるDNA二重鎖切断はPolη発現抑制で増強しなかった。これらの結果から、MycによるG4増加とそのPolηによる応答は一般的なRS応答機構を介したものではなく、別の分子機構である可能性が考えられる。

DNA replication delays and stops in the induction of cell aging and cell death. This response mechanism is expected to clarify, replicate and enhance cell death induction therapy. The G-quadruplex (G4) structure and the higher-order structure were formed. Recent studies have shown the possibility that the G4 structure may be able to inhibit replication. This study is aimed at exploring the role of G4 in reproductive health. Last year, we learned about the G4's relationship with the G4 when the genetic code c-Myc(Myc) induced it to copy the music. Add Myc to the list of possible results and Myc to the list of possible results and Myc to the list of possible results. This year, Myc and I reported on the impact of Polymerase η (Polη) on G4 structure. G4 stabilization treatment alone increases the nuclear accumulation of Pol, Myc activation and simultaneous treatment. In addition, RNAi can inhibit the expression of Pol and increase the cell death caused by Myc activation/G4 stabilization. This is the first time I've ever seen you. The accumulation of the RS site of Polη is an important event for PCNA to increase the activity of Myc activation/G4 stabilizer treatment and to inhibit the occurrence of Polη by DNA double lock cleavage. The result of this is that the G4 increases and the Polη increases. The general RS response mechanism and the molecular mechanism increase.