膵癌における腫瘍促進性好中球の機能獲得機序解明と新規抗体医薬開発

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本研究の目的は膵癌間質細胞の特定の集団が、好中球の腫瘍微小環境中での役割、特に腫瘍促進性の好中球への分化に作用しているかを解明することである。ステップ【1】で、膵癌細胞同所移植マウスの腫瘍中の好中球とマウスの末梢血の好中球を単離し、それぞれをマウスの脾臓から抽出したCD8T細胞と共培養すると、腫瘍中の好中球群において、有意にCD8の細胞障害性マーカーである、GranzymeBやIFN-γが減少し、疲弊化マーカーであるPD-1やTIM3が有意に上昇していた。この結果から、腫瘍中の好中球はCD8+T細胞の機能を抑制していることが示唆された。ステップ【2】で、ヒト膵腫瘍中の好中球とヒト末梢血中の好中球を用いて、サイトカインアレイを行い、膵癌細胞の増殖や浸潤を進展されるサイトカインを4つ同定した。さらにマウスの腫瘍内の好中球と末梢血の好中球をマイクロアレイ解析し、腫瘍内好中球群において、T細胞の機能に関連することが報告されている遺伝子Aが上昇していることを突き止めた。当研究室ではシングルセルRNAシーケンシングによる1細胞毎の網羅的遺伝子発現解析の手技を確立しており、消化器癌における癌関連線維芽細胞と骨髄由来の免疫細胞抑制細胞の相互作用分子を同定済みである。今後は膵癌においても、シングルセルRNAシーケンシングによる間質細胞のheterogenityを反映する複数のサブセットから、好中球浸潤の強いモデルに特徴的な集団に着目していく予定である。