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Missense rare variant analysis of APOE: Exploring the link between lipid metabolism and Alzheimer's disease

APOE 错义罕见变异分析：探索脂质代谢与阿尔茨海默病之间的联系

基本信息

批准号：
21K07271
负责人：
宮下哲典
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アポリポプロテインE遺伝子（Apolipoprotein E：APOE）はアルツハイマー病（Alzheimer's disease：AD）の最も強力な感受性遺伝子である。近年、欧米において、マイナーアリル頻度（Minor Allele Frequency：MAF）が1%未満のAPOEレアミスセンスバリアントに着目した解析が展開されており、ADの病態を左右する重要な発見に結び付いている（例：クライストチャーチバリアント、ジャクソンビルバリアントなど）。しかし、残念ながら、日本人を対象としたそのような解析は全く行われていない。そこで申請者は本研究プロジェクトを立案し、日本人のAPOEレアミスセンスバリアントの探索を実施している。2022年度は1,000検体以上の剖検脳を解析対象として、APOEの全エクソンシーケンシング（サンガー法）を実施した。剖検脳の臨床・病理診断はADを含め、様々な神経疾患を含む。その結果、複数のAPOEレアミスセンスバリアントを同定した。ヒトゲノムデータベースを参照し、各バリアントのMAFを人種ごとに調べた。興味深いことに、日本人を含む東アジア人にのみ認められるレアミスセンスバリアントの存在が明らかとなった。本結果をベースに、今後、培養細胞や遺伝子編集マウスを用いた機能解析へと展開する。APOEレアミスセンスバリアントが、ADの神経病理学的特徴である老人斑や神経原線維変化の形成過程にどのような影響を与えるのかを脂質代謝の観点から明らかにする。

Youdaoplaceholder0 <s:1> <s:1> E 伝 subprotein E (Apolipoprotein E: APOE) アアアハハ伝伝である in Alzheimer's disease: AD, 伝 is the most powerful な sensitive subprotein である. In recent years, omega において, マイナーアリル Frequency (Minor Allele Frequency: MAF) が 1% against の APOE レアミスセンスバリアントに with mesh した parsing が expand されており, AD の pathological を around する important な発 see に knot び pay いている (example: クライストチャーチバリアント, ジャクソンビルバリアントなど). <s:1> ながら, regret ながら, Japanese を vs. ととたそようなような analysis く full く lines われてなななようなそこで applicants は this study プロジェクトを filing し, Japanese の APOE レアミスセンスバリアントの explore を be applied している. More than 2022 1000 検は body の cutting 検脳を parsing like と seaborne して, APOE のエクソンシーケンシング (サンガー method) を be applied した. Clinical and pathological diagnoses of 検脳 grade を ADを containing め and 々な neurological disorders を containing む. The そそ result and the complex number <s:1> APOEレアレアスセスセスバリアスバリアトをトを are the same as たた. Youdaoplaceholder0 タベタベスをスを refer to ごとに, each バリア <e:1> ト <s:1> MAFを race ごとに tone べた. Fun deep いことに, Japanese をむ east アジア people にのみ recognize められるレアミスセンスバリアントの exist が Ming らかとなった. The results of this study are をベをベスにスに, and in the future, the collection of や remains of cultured cells is スにウスを and analyzed by へとた function analysis する and する. APOE レアミスセンスバリアントが, AD の god 経 pathology 徴である senile plaque や god 経 formation process of the original line d - turn のにどのような influence を and えるのかを lipid metabolism の観 point から Ming らかにする.