異常なストレス顆粒によるTDP-43凝集体の誘導機構の解明

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筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis:ALS)は、脳幹と脊髄の運動神経細胞の機能障害と細胞死、それによって引き起こされる運動障害を特徴とする神経変性疾患である。TDP-43は家族性および弧発性ALSの原因タンパク質である。ALSの運動神経細胞では、ユビキチン化したTDP-43が細胞質に凝集体を形成し、この凝集体が神経細胞の機能不全と細胞死を誘導し、ALSを発症する。ストレス顆粒はストレス下で一過性に形成される非膜オルガネラである。最近ユビキチン化TDP-43の凝集体形成にストレス顆粒が関与することがわかってきた。本研究の目的は、ストレス顆粒形成の品質管理機構を明らかにし、ALSにおけるTDP-43凝集体形成のメカニズムを明らかにすることである。一昨年度にあげた研究成果(Kakihana, iScience, 2021、Takahashi, Mol Cell Biol, 2022、Sango, J Biol Chem, 2022)で得られた知見を統合し、全く新しい研究成果を得つつある。