エクソソーム内microRNAを介したSGLT2阻害薬の心保護メカニズムの解明

阐明外泌体中 microRNA 介导的 SGLT2 抑制剂的心脏保护机制

• 批准号: 21K07396
• 负责人: 関 要
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Saitama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07396/
• 关键词: SGLT2阻害薬; HFrEF; microRNA; エクソソーム内miRNA

糖尿病治療薬Sodium/glucose cotransporter 2 (SGLT2) 阻害薬は、糖尿病を有する左室収縮機能障害による心不全(Heart failure with reduced ejection fraction: HFrEF) 患者のみならず、糖尿病に罹患していないHFrEF 患者にも心保護有効性が示され、極めて高い注目を浴びている。それを踏まえ最新のガイドラインでは心不全治療におけるSGLT2阻害薬の位置づけは基本治療薬に肩を並べるものに変わってきている。一方、SGLT2阻害薬の心保護メカニズムについては利尿作用による前負荷軽減や血圧降下作用による後負荷軽減、心臓でのエネルギー代謝の改善、心筋でのNa+/H+交換輸送体の阻害など多面的な効果によるものが挙げられているものの、未だ主要なメカニズムは不明のままである。興味深いことにSGLT2チャネルは心筋細胞を始めとする心臓を構成する細胞には発現しておらず、近位尿細管上皮細胞にのみ発現している。すなわち、本薬剤は心筋細胞ではなく、近位尿細管上皮細胞に作用点があり、その結果として心保護作用を示したことになる。考え得る連関の1つとして、SGLT2チャネル抑制より腎臓から何らかの因子が分泌され、心臓の細胞群に影響していることが推測された。そこで研究者らは、患者血中エクソソーム内microRNA(miRNA) に着目し、SGLT2 阻害薬により誘発されたエクソソーム内miRNAこそ主たる心保護作用因子であるとの仮説を立て、心保護作用機序の解明のための前向き臨床観察研究を遂行する。

抗糖尿病药物/葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂引起了极大的关注，不仅在患有心力衰竭的糖尿病患者（HFREF）（HFREF）的患者中，而且还引起了HFREF患者，而HFREF患者却不患有糖尿病患者，并且引起了极大的关注。考虑到这一点，最新的指南改变了SGLT2抑制剂在治疗基本治疗剂方面的心脏失效方面的位置。另一方面，尽管由于多种效应，已经提到了SGLT2抑制剂的心脏保护机制，例如由于利尿作用而减少预紧力并减少由于血压低血压而导致的后负荷，改善了心脏的能量代谢，并抑制了NA+/H+交换转运剂，但抑制了心肌的NA+/H+交换转运者，但主要机械含量不存在。有趣的是，SGLT2通道在心肌细胞和其他心脏固定细胞中不表达，而仅在近端管状上皮细胞中表达。换句话说，该药物对近端管状上皮细胞而不是心肌细胞具有作用，从而产生心脏保护作用。一种可能的联系是，从抑制SGLT2通道的肾脏中分泌了一些因素，从而影响心脏细胞群体。因此，研究人员专注于患者血液中的microRNA，并假设由SGLT2抑制剂诱导的验证内miRNA是主要的心脏保护因素，并进行了一项前瞻性临床观察研究以阐明心脏保护机制。