補中益気湯の免疫チェックポイント阻害剤による自己免疫性副作用発現の予防効果の解析

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免疫チェックポイント阻害剤によるTリンパ球の活性化により、自己反応性Tリンパ球も活性化され自己免疫性の副作用症状が発現するが、副作用発現を予防する薬剤の開発やその研究方法としての自己免疫性副作用発現モデル動物は開発されていない。マウスの自己反応性リンパ球の存在はヒト程多くない為、抗PD-1抗体単独ではTリンパ球の異常活性化は起こらないと想定されるが、抗CD3抗体単独投与で全身炎症、小腸粘膜炎症や肺炎症が惹起されることから、これらの炎症を惹起しない低濃度の抗CD3抗体と抗PD-1抗体とのカクテルを投与することによりこれらの炎症が増悪され、自己免疫副作用の症状のうち特に重篤でその割合が多い消化管の穿孔や間質性肺炎に類似した症状を惹起するモデルを作製することができると推測される。補中益気湯は、抗CD3抗体単独投与による炎症に有効であることが確認されており、同処方内に含有される中鎖長イヌロオリゴ糖に類似のイヌロオリゴ糖にパイエル板でのAuto immune regulatorの発現を増強する可能性が考えられていることから、本モデルに対しても補中益気湯が有効であることが予想されるために用いた。その結果、免疫チェックポイント阻害剤としての抗PD-1抗体と抗CD3抗体の抗体カクテルのマウスへの単回投与により抗PD-1抗体単独では認められない小腸粘膜炎症・肺炎症の増悪モデルを作製可能であること、および白朮配合補中益気湯の短期の予防的投与で小腸粘膜炎症が改善することを明らかとした。さらに、自己反応性Tリンパ球の除去には一定期間が必要と想定されることから、白朮配合補中益気湯の1ヵ月間の予防的投与による改善効果について検討を試みたところ、白朮配合補中益気湯は、短期および長期の予防的投与により抗体カクテルによる小腸粘膜炎症に対する改善作用を示すことが明らかとなった。