Identification of NASH patients who obtain therapeutic benefit from the improvement of nocturnal intermittent hypoxia and its application for clinical practice.

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本研究の目的は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）を合併した閉塞性睡眠時無呼吸症（OSA）患者において、OSAに有効な持続陽圧呼吸療法（CPAP）による慢性間欠的低酸素血症（CIH）の改善がNAFLDから非アルコール性脂肪肝炎（NASH）への肝線維化進展の予防ないし治療法として提案できるか否かを検証することである。この研究では、CIHモデルマウスを用い、CIHによるNAFLDの肝線維化の進展機序を解明し、CIHの改善がNAFLD/NASHへ及ぼす影響を動物実験にて検証する。令和3年にマウス用CIH装置・チャンバーを購入し、その後、C57BL/6Jマウス8週齢オスを定期的に購入、飼育した。マウスはコントロール群（通常の飼料）とNASH群（高カロリー飼料）に分けてそれぞれ20週間飼育し、その後サクリファイスを行い、それぞれの血清、肝臓組織（病理組織およびRNA）を採取した。20週間飼育したNASH群のマウスの肝臓組織では、組織学的に著明な脂肪肝が確認された。令和4年度からは、20週間飼育したコントロール群とNASH群のマウスを、それぞれさらにCIHチャンバーに入れて飼育する群（CIH群）と、今までと同様に通常空気環境下で飼育する群（非CIH群）とに分けて追加で4週間飼育した。その後サクリファイスを行い、それぞれ血清、肝臓組織（病理組織およびRNA）を採取した。NASH+CIH群のマウスでは、肝臓組織は線維化を伴ったNASH像が確認された。血清から得られたデータについては現在統計学的に検討中である。さらに、血清を用いて今後ELISAによって肝線維化マーカーであるサイトケラチン18フラグメントを測定する予定である。また、それぞれの肝臓RNAをRT-PCRし、特にCIH群において低酸素誘導因子Hif-1（Hypoxia inducible factor-1）を確認中である。