筋萎縮性側索硬化症モデルにおける軸索分岐異常の分子基盤の解明

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筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動ニューロンが系統的に障害され根本的な治療が未だ無い難病である。孤発性ALSの剖検脳・脊髄ではTDP-43の封入体が見られる。TDP-43をコードするTARDBPは、FUSやhnRNPA1と共に家族性ALSの原因遺伝子であり、またRNA結合蛋白でもある。RNA代謝異常は、軸索障害とともに家族性・孤発性ALSに共通して見られる病態機序である。独自開発したマイクロ流体デバイスを用いiPS細胞由来運動ニューロン軸索を大量に回収・網羅的解析し、FUS、hnRNPA1、TDP-43といった代表的なRNA結合蛋白変異における病態を比較解析してきた。これまでにRNA-seq解析により、TARDBP変異による軸索局所でのRNA代謝異常を転写レベルで解析しPHOX2Bを見出した。PHOX2Bは、ALSで発症後長期まで保たれる動眼神経や自律神経において発現が高いことから、変異運動ニューロンの選択的変性に関わる可能性が考えられる。上記の新しい知見をStem Cell Reports誌に報告した（Mitsuzawa S, et al. Stem Cell Reports 2021）。今年度は自律神経や感覚神経に分化するプロトコールを確立し、神経オルガノイドデバイス内で軸索が束になり伸長することを確認した。また、軸索の病態に着目したALSの解析について総説をJ Hum Genet誌に報告した (Suzuki N, et al. J Hum Genet 2023)。引き続き、各遺伝子変異の共通分子の解析や動物モデルを用いた検証を行っていく