筋萎縮性側索硬化症モデルにおける軸索分岐異常の分子基盤の解明

阐明肌萎缩侧索硬化症模型中轴突分支异常的分子基础

• 批准号: 21K07411
• 负责人: 鈴木 直輝
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07411/
• 关键词: 筋萎縮性側索硬化症

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動ニューロンが系統的に障害され根本的な治療が未だ無い難病である。孤発性ALSの剖検脳・脊髄ではTDP-43の封入体が見られる。TDP-43をコードするTARDBPは、FUSやhnRNPA1と共に家族性ALSの原因遺伝子であり、またRNA結合蛋白でもある。RNA代謝異常は、軸索障害とともに家族性・孤発性ALSに共通して見られる病態機序である。独自開発したマイクロ流体デバイスを用いiPS細胞由来運動ニューロン軸索を大量に回収・網羅的解析し、FUS、hnRNPA1、TDP-43といった代表的なRNA結合蛋白変異における病態を比較解析してきた。これまでにRNA-seq解析により、TARDBP変異による軸索局所でのRNA代謝異常を転写レベルで解析しPHOX2Bを見出した。PHOX2Bは、ALSで発症後長期まで保たれる動眼神経や自律神経において発現が高いことから、変異運動ニューロンの選択的変性に関わる可能性が考えられる。上記の新しい知見をStem Cell Reports誌に報告した（Mitsuzawa S, et al. Stem Cell Reports 2021）。今年度は自律神経や感覚神経に分化するプロトコールを確立し、神経オルガノイドデバイス内で軸索が束になり伸長することを確認した。また、軸索の病態に着目したALSの解析について総説をJ Hum Genet誌に報告した (Suzuki N, et al. J Hum Genet 2023)。引き続き、各遺伝子変異の共通分子の解析や動物モデルを用いた検証を行っていく

Atrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a disease that is difficult to treat. The isolation of ALS and the presence of TDP-43 in the body were observed. TARDBP, FUS and hnRNPA1 are common causes of familial ALS. Abnormality of RNA metabolism, axonal impairment, familial and isolated ALS A comparative analysis of RNA binding proteins represented by FUS, hnRNPA1, TDP-43, etc. The RNA-seq analysis, TARDBP analysis, and RNA metabolism abnormalities associated with axons were identified. PHOX2B is the most likely candidate for ALS, and the most likely candidate for ALS is the most likely candidate for ALS. Mitsuzawa S, et al. Stem Cell Reports 2021. This year, the self-regulatory system is established, and the system is extended. J Hum Genet Journal (Suzuki N, et al. J Hum Genet 2023) The analysis of common molecules in different genes and genes, and the analysis of common molecules in different animals and animals