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グルタミン酸受容体の糖鎖修飾による脳高次機能と精神疾患への関与

由于谷氨酸受体的糖基化而参与高级脑功能和精神疾病

基本信息

批准号：
21K07483
负责人：
高宮考悟
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Miyazaki
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

AMPA 型グルタミン酸A受容体(AMPA-R)の細胞外N型糖鎖修飾に着目し、受容体タンパク質のN型糖鎖修飾によるチャンネル機能の調節を介した神経伝達とシナプス可塑性への制御機構を研究してきた。これまでに、AMPA-Rのうち4つのサブユニットはそれぞれ4-6ヶ所のN型糖鎖修飾部位を持つが、GluA1サブユニットの GluA1 N401(401番目のアスパラギン)だけは、その約半数がN型糖鎖修飾を受けないこと、GluA1 N401は、他の部位と異なり発達段階で異なった糖鎖修飾率で、それによるチャンネル活性の違いを有し、脂質ラフトに捕捉されることにより神経活動依存的に新たな神経伝達効率を示すユニークなシナプスを形成することがわかった。以上の研究結果からAMPA-RのN型糖鎖修飾の有無が生理的条件下においてシナプス可塑性を直接調節し、さらに脳高次機能を制御する仮説が生まれ、シナプス可塑性の未知の制御機構であることが示唆された。さらにin vivoでGluA1 N401の糖鎖修飾を阻害するGluA1 N401Qノックインマウスを作成し、その行動学的解析で脳高次機能やうつ病に対するAMPA-Rの糖鎖修飾の重要性が明らかとなってきた。本研究においてこれまでに、GluA1サブユニットの GluA1 N401(401番目のアスパラギン)部位にアミノ酸変異を加えN型糖鎖修飾が起こらなくしたノックインマウスを作成し、その解析を中心として研究を進めてきた。その結果ノックインマウスでもin vitroの実験で得られた結果と同様の現象が確認された。さらに行動実験において、海馬を主とする記憶・学習能の障害がみとめられた。また一連の行動解析(テストバッテリー)をおこなうことにより、うつ病、統合失調症への AMPA-RのN型糖鎖修飾の関与が明らかとなった。

The regulation of extracellular N-type glycation modification of AMPA-type receptor A (AMPA-R) and the regulation of N-type glycation modification of receptor A in the regulation of neuroplasticity were studied. AMPA-R 4 4-6 GluA1 N401 (401) About half of the N-type glycan modification was affected by GluA1 N401, and the other parts of GluA1 N401 were affected by the N-type glycan modification. Lipid capture is the most important factor in the development of neurologic activity. These results indicate that N-type glycation modification of AMPA-R directly regulates the plasticity of AMPA-R under physiological conditions, and that the regulation of AMPA-R higher-order functions is unknown. In vivo, GluA1 N401 is resistant to glycolock modification. GluA1 N401Q is resistant to glycolock modification. The importance of glycolock modification of AMPA-R in higher-order functional and disease-related diseases is clearly demonstrated by kinematic analysis. In this study, the acid variant of GluA1 N401(401) was added to GluA1 N401(401) site, and the N-type sugar lock modification was made and analyzed. The result is that the same phenomenon is confirmed. In the middle of the day, the hippocampus is the main obstacle to memory and learning. N-type glycan modification of AMPA-R in schizophrenia and schizophrenia.