グルタミン酸受容体の糖鎖修飾による脳高次機能と精神疾患への関与

由于谷氨酸受体的糖基化而参与高级脑功能和精神疾病

• 批准号: 21K07483
• 负责人: 高宮 考悟
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: University of Miyazaki
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07483/
• 关键词: グルタミン酸受容体; シナプス可塑性; 糖鎖; 高次脳機能; 精神疾患; AMPA; N型糖鎖修飾; 学習・記憶

AMPA 型グルタミン酸A受容体(AMPA-R)の細胞外N型糖鎖修飾に着目し、受容体タンパク質のN型糖鎖修飾によるチャンネル機能の調節を介した神経伝達とシナプ ス可塑性への制御機構を研究してきた。これまでに、AMPA-Rのうち4つのサブユニットはそれぞれ4-6ヶ所のN型糖鎖修飾部位を持つが、GluA1サブユニットの GluA1 N401(401番目のアスパラギン)だけは、その約半数がN型糖鎖修飾を受けないこと、GluA1 N401は、他の部位と異なり発達段階で異なった糖鎖修飾率で、 それによるチャンネル活性の違いを有し、脂質ラフトに捕捉されることにより神経活動依存的に新たな神経伝達効率を示すユニークなシナプスを形成することが わかった。以上の研究結果からAMPA-RのN型糖鎖修飾の有無が生理的条件下においてシナプス可塑性を直接調節し、さらに脳高次機能を制御する仮説が生まれ、 シナプス可塑性の未知の制御機構であることが示唆された。さらにin vivoでGluA1 N401の糖鎖修飾を阻害するGluA1 N401Qノックインマウスを作成し、その行動 学的解析で脳高次機能やうつ病に対するAMPA-Rの糖鎖修飾の重要性が明らかとなってきた。本研究においてこれまでに、GluA1サブユニットの GluA1 N401(401番目のアスパラギン)部位にアミノ酸変異を加えN型糖鎖修飾が起こらなくしたノックインマ ウスを作成し、その解析を中心として研究を進めてきた。その結果ノックインマウスでもin vitroの実験で得られた結果と同様の現象が確認された。さらに行動 実験において、海馬を主とする記憶・学習能の障害がみとめられた。また一連の行動解析(テストバッテリー)をおこなうことにより、うつ病、統合失調症への AMPA-RのN型糖鎖修飾の関与が明らかとなった。

Type AMPA グ ル タ ミ ン acid by a. let body (AMPA - R) の extracellular N sugar modified に lock the mesh し, let body タ ン パ ク qualitative の N sugar lock modified に よ る チ ャ ン ネ ル function の regulating を interface し た god 経 伝 da と シ ナ プ ス plasticity へ の system royal institution を research し て き た. こ れ ま で に, AMPA -r の う ち 4 つ の サ ブ ユ ニ ッ ト は そ れ ぞ れ 4-6 ヶ の by N sugar modified parts を lock hold つ が, GluA1 サ ブ ユ ニ ッ ト の GluA1 N401 (401 times eye の ア ス パ ラ ギ ン) だ け は, そ の about half が N sugar modified を lock by け な い こ と, GluA1 N401 は, he の と different な り 発 da Duan Jie で different な っ た で lock modification rate, sugar そ れ に よ る チ ャ ン ネ ル active の violations い を し, lipid ラ フ ト に capture さ れ る こ と に よ り god 経 activity dependent に new た な god 経 伝 sharper rate を shinar す ユ ニ ー ク な シ ナ プ ス を form す る こ と が わ か っ た. Above の results か ら AMPA -r の N type lock have modified の without sugar が physiological conditions に お い て シ ナ プ ス plasticity を directly regulating し, さ ら に 脳 high order function を suppression す る 仮 said が ま れ, シ ナ プ ス plasticity の unknown の system royal institution で あ る こ と が in stopping さ れ た. さ ら に in vivo で GluA1 N401 の sugar lock modified を resistance against す る GluA1 N401Q ノ ッ ク イ ン マ ウ ス を し, consummate そ の action learning parsing で 脳 high order function や う つ disease に す seaborne る AMPA -r の sugar lock modified の importance が Ming ら か と な っ て き た. This study に お い て こ れ ま で に, GluA1 サ ブ ユ ニ ッ ト の GluA1 N401 (401 times eye の ア ス パ ラ ギ ン) parts に ア ミ ノ acid - different を え n-type sugar modified が lock up こ ら な く し た ノ ッ ク イ ン マ ウ ス を し, consummate そ の parsing を center と し を て research into め て き た. The そ <s:1> results ノッ ノッ と ノッ ウスで ウスで ウスで in vitro <s:1> experiments で the られた results と the same <s:1> phenomenon が confirmed された. Youdaoplaceholder0 practical experience にお て て, hippocampal を master とする memory and learning can eliminate がみとめられた. ま た の parsing action in a row (テ ス ト バ ッ テ リ ー) を お こ な う こ と に よ り, う つ disease, identity disorder へ の AMPA -r の N sugar lock modified の masato Ming ら が か と な っ た.

项目成果

長期増強におけるカルシウム透過性AMPA 受容体の機能発現の経時的および定量的解析 Temporal and quantitative analysis of functional expression of Ca2+-permeable AMPA receptors during LTP

LTP 期间 Ca2+ 通透性 AMPA 受体功能表达的时间和定量分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 伊藤卓治;ラシッド ムハンマド イルファヌール;田中智史;下門大祐;岡野栄之;道勇学;岡田洋平;金原信久;若園佳彦
• 通讯作者: 若園佳彦

神経発達障害に関連するGRIA1 遺伝子変異がAMPA 受容体機能へ与える影響 Effects of GRIA1 mutations associated with neurodevelopmental disorders on the function of AMPA Receptors

与神经发育障碍相关的 GRIA1 突变对 AMPA 受体功能的影响

• 发表时间: 2023
• 作者: Rashid MI;Ito T;Shimojo D;Khatun Z;Sakurai H;Shimizu K;Doyu M;Okada Y.;金原信久;内田琢
• 通讯作者: 内田琢

自閉スペクトラム症に関与するGluA1遺伝子変異がAMPA受容体機能に与える影響

自闭症谱系障碍中 GluA1 基因突变对 AMPA 受体功能的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 宮澤惇宏;増茂悠人;小暮正信;山﨑史暁;仲田祐介;金原信久;伊豫雅臣;内田琢
• 通讯作者: 内田琢