統合失調症治療薬としての抗酸化ストレス作用を有する新規化合物の有用性

具有抗氧化应激作用的新化合物作为精神分裂症疗法的用途

• 批准号: 21K07511
• 负责人: 上原 隆
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kanazawa Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07511/
• 关键词: 統合失調症; 抗酸化ストレス; 認知機能; 新規治療薬; プレパルス抑制テスト; メタンフェタミン誘発移所運動量; 酸化ストレス; モデル動物

本研究は、未だ根本的な薬物療法がない統合失調症とその関連疾患に対して、われわれが独自に開発した抗酸化作用を有する新規化合物（特許出願中、特許2019－95359）の治療薬としての効果を見るものである。具体的には統合失調症のモデル動物（新生仔期にNMDA受容体拮抗薬であるMK－801を投与したラット）に新規化合物と対照薬として既存の抗精神病薬（オランザピン；OLA、クロザピン；CLZ、リスペリドン；RPD、ハロペリドール；HPDなど）を投与し、①行動学的指標として新奇物体探索課題、社会認知課題、プレパルス抑制テスト、メタンフェタミン誘発遺書運動量、②生化学的・組織学的指標として、前頭前皮質と海馬のモノアミン、グルタチオンとその関連酵素、パルブアルブミン妖精GABA神経数を測定し、既存の抗精神病薬に対する新規化合物の優位性を明らかにすることである。２年目である本年度は初年度に引き続き、無処置ラットにおけるメタンフェタミン急性投与によるプレパルス抑制テスト、メタンフェタミン誘発運動量、前頭前皮質のドーパミン（DA）含有量に対する、新規化合物の急性投与の効果を確認した。その結果、対照薬であるOLAとRPDがメタンフェタミンメタンフェタミン誘発移所運動量増加を抑制したのに対し、新規化合物はさらに増加させた。一方プレパルス抑制やDA含有量についても新規化合物は影響を与えなかった。このことは新規化合物の急性投与はDA受容体に対して作用せず、メタンフェタミンによるDA放出増加をむしろ増強することが明らかとなった。さらに動物モデルを用いて、新規化合物または既存抗精神病薬の慢性投与を行い前記の行動学的指標と生化学的指標について、測定を始めた。現在約５割が終了している。結果は現在解析を進めているところである。

这项研究着眼于我们自己的抗氧化剂新颖化合物（申请专利，专利2019-95359）作为针对精神分裂症和相关疾病的治疗剂，而这些疾病尚未从根本上进行药理。 Specifically, the new compound is administered to a model animal of schizophrenia (rats administered the NMDA receptor antagonist MK-801 in the neonatal stage) with existing antipsychotics (olanzapine; OLA, clozapine; CLZ, risperidone; RPD, haloperidol; HPD, etc.) as controls, and (1) new object search tasks, social cognitive任务，抑制预抑制测试，甲基苯丙胺诱导的自杀动量以及（2）生化和组织学指标，单胺，谷胱甘肽及其相关酶以及prontal cortex and Hippocampus和Hippocampus和Hippocampus和Hippocampus和Hippocampus的数字公平的Parvalbumin Gaba gaba Nrerve计数。在第二年的第二年中，我们证实了新化合物急性施用对未经处理的大鼠甲基苯丙胺的急性给药对预硫次抑制测试的影响，甲基苯丙胺诱导的动量和多巴胺（DA）含量（DA）含量（DA）含量（DA）含量（DA）含量（DA）。结果，对照药物OLA和RPD抑制了甲基苯丙胺诱导的迁移动量的增加，而新化合物则进一步增加。另一方面，新化合物对脉冲抑制和DA含量没有影响。这表明，新型化合物的急性给药没有作用于DA受体，而是增强了甲基苯丙胺释放的增加。此外，使用动物模型，进行了新化合物或现有抗精神病药的长期给药，以测量上述行为和生化指标。现在大约有50％已经完成。结果目前正在分析中。

项目成果

Apocynin-tandospirone derivatives demonstrate antioxidant properties in the animal model of schizophrenia

• DOI: 10.1016/j.arres.2021.100013
• 发表时间: 2021-12
• 作者: T. Uehara;M. Kurachi;T. Kondo;Hitoshi Abe;Qing‐Li Zhao;H. Itoh;T. Sumiyoshi;Michio Suzuki