Role of Reelin/Ephrin pathway for improvement of cognitive function of dementia animals by cell transplantation remedy

点击翻译按钮获取中文摘要

わが国の認知症罹病者は2012年に約460万人となっており、2050年になると1,000万人、高齢者の5人に1人に迫る。アルツハイマー型はその7割を占め、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（AChEI）のような病状を抑制するような薬が用いられる。また抗アミロイドβプロトフィブリル抗体製剤が新薬承認申請に上がっている。しかし、これらは根治療法ではない。そこでヒトiPS細胞（理研細胞バンク：253G1株）由来の細胞を、EB化の後、神経系への分化刺激（retinoic acid、sonic hedgehog、nogginを培地に添加）を施してニューロン前駆細胞（NSPCs）とし、この細胞を認知症モデルマウス（Jackson laboratory：PDAPP-Tg系、B6.Cg-Zbtb20<Tg(PDGFB-APPSwInd)20Lms>/2Mmjax）の海馬に移植した。すると認知機能の改善が見られた。NSPCs移植が認知症マウスの神経回路の再構築をした可能性が高い。移植NSPCsがReelinを産生し、宿主と移植細胞に作用して、下流の細胞内アダプタータンパク質であるDisabled1（Dab1）とセリンスレオニンキナーゼAktをリン酸化し、その下流の細胞内シグナル伝達を経てEphrinB3がシナプス形成を活性化する経路が推定され、一方でEphA4のシグナル伝達を遮断することで認知症マウスの海馬の神経再生を誘導して神経回路の再構築が起こり、認知機能が改善されたと推定される。本研究では移植NSPCsが認知症での解剖学的・機能的な再生を起こす際の神経回路の再構築および、宿主神経組織との高次構造形成時におけるReelinからEph/Ephrinに至るまでのシグナル経路を介した細胞分化およびその成熟による回復メカニズムを解明する。