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Role of Reelin/Ephrin pathway for improvement of cognitive function of dementia animals by cell transplantation remedy

Reelin/Ephrin通路在细胞移植治疗改善痴呆动物认知功能中的作用

基本信息

批准号：
21K07529
负责人：
高井憲治
金额：
$ 2.25万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

わが国の認知症罹病者は2012年に約460万人となっており、2050年になると1,000万人、高齢者の5人に1人に迫る。アルツハイマー型はその7割を占め、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（AChEI）のような病状を抑制するような薬が用いられる。また抗アミロイドβプロトフィブリル抗体製剤が新薬承認申請に上がっている。しかし、これらは根治療法ではない。そこでヒトiPS細胞（理研細胞バンク：253G1株）由来の細胞を、EB化の後、神経系への分化刺激（retinoic acid、sonic hedgehog、nogginを培地に添加）を施してニューロン前駆細胞（NSPCs）とし、この細胞を認知症モデルマウス（Jackson laboratory：PDAPP-Tg系、B6.Cg-Zbtb20<Tg(PDGFB-APPSwInd)20Lms>/2Mmjax）の海馬に移植した。すると認知機能の改善が見られた。NSPCs移植が認知症マウスの神経回路の再構築をした可能性が高い。移植NSPCsがReelinを産生し、宿主と移植細胞に作用して、下流の細胞内アダプタータンパク質であるDisabled1（Dab1）とセリンスレオニンキナーゼAktをリン酸化し、その下流の細胞内シグナル伝達を経てEphrinB3がシナプス形成を活性化する経路が推定され、一方でEphA4のシグナル伝達を遮断することで認知症マウスの海馬の神経再生を誘導して神経回路の再構築が起こり、認知機能が改善されたと推定される。本研究では移植NSPCsが認知症での解剖学的・機能的な再生を起こす際の神経回路の再構築および、宿主神経組織との高次構造形成時におけるReelinからEph/Ephrinに至るまでのシグナル経路を介した細胞分化およびその成熟による回復メカニズムを解明する。

わが countries の cognitive disorder involving the はに 2012 around 4.6 million people となっており, 2050 になると 10 million people, high 齢の 1 5 にに forced る. Type アルツハイマーはその 7 cut をめ and アセチルコリンエステラーゼ resistance against 薬 (AChEI) のような symptoms を inhibit するような薬が with いられる. また resistance アミロイド beta プロトフィブリル system resistance tonic が new 薬 admitted application にがっている. <s:1> <s:1>, れらで, a radical cure ででななで. Youdaoplaceholder0 そでヒトiPS cells (Riken cells ババでヒト : 253 g1) origin をの cells, EB の after, god 経への differentiation stimulus (retinoic acid, sonic hedgehog, noggin を petty に add) を shi してニューロン駆 cells (NSPCs) before とし, この cellular を cognitive disorder モデルマウス (Jackson laboratory: PDAPP-Tg line, B6.Cg-Zbtb20<Tg(PDGFB-APPSwInd)20Lms>/2Mmjax) <s:1> hippocampal に transplantation た. Youdaoplaceholder0 cognitive function <s:1> improvement が see られた. The transplantation of NSPCs has a high possibility of を <s:1> たた for the reconstruction of the が cognitive impairment ウス <s:1> neural circuit <e:1>. Transplant NSPCs が Reelin をし, host と transplanted cells にして, obscene の intracellular アダプタータンパク qualitative である Disabled1 (Dab1) とセリンスレオニンキナーゼ Akt をリン acidification し, その obscene の intracellular シグナル伝 da を経て EphrinB3 がシナプス shape Presumption into を activeness する経 road がされ, one party で EphA4 のシグナル伝 da を interrupt することで cognitive disorder マウスの hippocampal の god 経 regeneration induced しをて god build が again 経 loop のこり, cognitive function が improve されたと presumption される. This study では transplantation NSPCs が cognitive disorder での anatomy, function of regeneration をなこす interstate の経 loop の god build および, host god 経との higher order structure formed における Reelin から Eph/Ephrin に to るまでのシグナル経 road を interface した cell differentiation およびその mature による reply メカニズ Youdaoplaceholder0 explains する.