全身性エリテマトーデスの発症のメカニズムと女性のX染色体キメリズム

系统性红斑狼疮的发病机制与女性X染色体嵌合

基本信息

批准号：
12877081
负责人：
高井憲治
金额：
$ 1.34万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877081/
关键词：
全身性エリテマトーデス自己反応性T細胞 X染色体キメラ

项目摘要

自己免疫疾患は全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus;SLE)に代表されるように女性に多い。近年、個体における自己抗原のキメリズムが自己免疫疾患の病因に関与する可能性が指摘されている。そこで、本では男女の本質的な相違である性染色体の発現に着目した。女性の個々の体細胞においては2つのX染色体のうち一方は不活化され発現しない。そこで、「胸腺内の抗原提示細胞で極端なX染色体不活化が生じた場合、一方のX染色体遺伝子産物を自己抗原と学習することなく末梢に移行し、末梢ではじめてその遺伝子産物を認識したときに活性化し、慢性移植片対宿主反応の様式で自己免疫病態を惹起する。」という仮説のもとに検討した。蛍光プライマーを用いたPCR法によりアンドロゲンレセプター遺伝子の多形性を定量的に解析し、不活化X染色体の比率を算定するシステムを確立した。末梢血単核細胞のX染色体の不活化パターンはSLE患者と健常者に差異はなかった。しかし、同じ抗原提示能を持つ単球とBリンパ球それぞれの細胞サブセットにおけるX染色体の不活化パターンを検討してみると、健常者ではほとんど差異がないのに対し、SLE患者では明らかな差があるものが見られた。すなわち、X染色体遺伝子産物に着目すれば、その提示抗原が異なっている可能性が示唆された。さらに、SLE患者由来の自己反応性T細胞株の中には、同一患者に由来する異なるX染色体が不活化された2種類のEBウイルス形質転換B細胞株に対する反応性に相違のあるものがあり、いずれかのX染色体遺伝子産物のみを選択的に認識していると考えられた。さらに、differential display法により解析を進め、認識自己抗原のクローニングを進めている。

自身免疫性疾病在女性中很常见，例如系统性红斑狼疮（SLE）。近年来，已经指出，个体自身抗原的嵌合可能参与自身免疫性疾病的发病机理。因此，这本书的重点是性染色体的表达，这实际上是男女之间的差异。在单个雌性体细胞中，两个X染色体之一被灭活且未表达。因此，我们基于以下假设进行了研究：“如果极端的X染色体失活发生在胸腺的抗原呈递细胞中，则将一个X染色体基因产物转移到外围，而无需将其作为自身抗原剂学习，以及何时在基因产物中识别出一个自动疗程，即自动化的自动构成，以自动识别。移植物与宿主反应。”建立了一个系统以定量地分析PCR使用荧光引物通过PCR分析雄激素受体基因的多态性，并计算灭活X染色体的比率。 SLE患者和健康个体的外周血单核细胞的X染色体灭活模式没有差异。但是，在检查单核细胞和B淋巴细胞的细胞子集中X染色体的灭活模式时，具有相同的抗原呈递能力时，健康受试者的差异明显差异，而SLE SLE患者的差异明显差异。换句话说，专注于X染色体基因产物表明，提出的抗原可能有所不同。此外，从SLE患者中得出的一些自身反应性T细胞系在对两个EB病毒转换的B细胞系的反应性上有所不同，其中来自同一患者的不同X染色体被灭活，并且人们认为仅选择性地识别出X染色体基因中的一种。此外，使用差分显示方法进行分析以克隆识别自身抗原。