フェノムワイド関連解析及び日本人特異的変異による過眠症の分子基盤の解明

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特発性過眠症のエクソーム解析及びゲノムワイド関連解析を実施し、特発性過眠症の関連変異としてオレキシン前駆体遺伝子のクリベージサイトに位置するアミノ酸置換を伴う変異（p.Lys68Arg）を同定した。患者群におけるオレキシン前駆体遺伝子の本変異のマイナーアリル頻度（MAF）は1.67%であるのに対し、健常者群での本変異のMAFは0.32%であり、オッズ比5.36、P値2.7×10-8と有意な関連を示した。この変異の機能的な影響を検討するため、変異体と野生型のオレキシン前駆体ペプチドを用いて、切断酵素のPC1/3及びPC2による切断活性を評価した。その結果、変異体はほとんど切断されないことを確認した。切断されなかったオレキシン前駆体の受容体結合活性をin vitroで検討した結果、薬理学的活性が低いことも確かめた。そこで、東北メディカルメガバンク機構より分譲を受けた変異情報（3.5KJPNv2及びSNPアレイ）及び調査票（生活）情報の睡眠情報等を用いた解析により、本変異の特発性過眠症リスクアリルを有する健常者の睡眠表現型に、特徴が存在するか調査した。具体的には全ゲノムリファレンスパネル（シークエンス）の3.5KJPNv2より得られた遺伝子型情報（対象症例数：1,519例）及びSNPアレイより得られた遺伝子型情報（対象症例数：14,348例）を用いて、本変異（p.Lys68Arg）と調査票（生活）情報の睡眠情報等に関連性が認められるか統計解析を実施した。結果として3.5KJPNv2及びSNPアレイの両方のセットにおいて、本変異と有意な相関を示す睡眠表現型は確認されなかった。