Elucidation of the molecular mechanism of the decline in nerve system function by the glycation stress

阐明糖化应激导致神经系统功能下降的分子机制

• 批准号: 21K07555
• 负责人: 堀内 泰江
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07555/
• 关键词: 統合失調症; iPS細胞; アストロサイト; カルボニルストレス; 酸化ストレス; 薬剤代謝酵素; iPS 細胞; 糖化ストレス

生体内の代謝系は相互に密接に関連し体内の恒常性を保つ。脳においても例外ではなく神経細胞やグリア細胞は様々な代謝系を通じ互いに連携し脳の恒常性を維持し、ヒト特有の感情、思考など脳の高次機能に重要な役割を果たしていると考えられている。グリア細胞の一つであるアストロサイトは脳を構成する細胞の中で大きな割合を占め、脳機能亢進時のエネルギー産生基質として、神経細胞と代謝プロセスにおいて相互依存関係を介して脳の恒常性の維持に重要な役割を果たしている。このことを考慮すると、脳における細胞間の代謝・恒常性維持機構という新しい視点からの研究が精神疾患病態解明に必要である。近年、精神疾患の病因においても代謝経路の破綻が病態生理の一つであると示唆されているが、精神疾患に起因する患者由来脳神経細胞の代謝について解析した例は未だない。本研究では、統合失調症の一部にカルボニルストレスを呈する一群に着目し、統合失調症患者由来ニューロン、アストロサイトを用い、ニューロン-グリア間の代謝系の異常が引き起こす障害のメカニズムに焦点を当て、統合失調症患者の代謝の異常とカルボニルストレス代謝関連の脆弱性仮説を検証し、統合失調症分子病態基盤解明を目的として進めている。これまでの解析で、患者または健常者由来末梢血より単離したT細胞を用いてiPS細胞を樹立し、簡便に神経細胞、アストロサイトへ分化誘導可能な患者由来神経幹細胞ライブラリーを作製し、解析環境を整えた。本年度は、カルボニルストレスを呈する患者の遺伝子解析を中心に進めた。患者由来アストロサイトに終末糖化産物が多く蓄積していることがこれまでの解析で明らかになっているが、それらの原因として薬物代謝関連遺伝子変異の影響が示唆される結果が得られた。

Metabolic systems in vivo are closely related to each other and their constancy in vivo is maintained. In addition, the metabolic system is connected with each other, and the constancy of the metabolic system is maintained. The special feelings, thoughts, and high-level functions of the metabolic system are important. The interdependencies between neurons and metabolism are important for the maintenance of homeostasis. This is a new perspective on the study of intercellular metabolism and homeostasis mechanisms necessary for understanding mental disorders. In recent years, the etiology of mental disorders, metabolic pathways, pathological physiology, causes of mental disorders, patients, metabolic pathways, analysis of cases have not been resolved. This study is aimed at identifying a subset of schizophrenia patients with metabolic disorders and identifying a subset of schizophrenia patients with metabolic disorders and metabolic vulnerability. The molecular basis of schizophrenia is clear. The analysis of these factors indicates that healthy individuals may be induced by peripheral blood, isolated T cells, iPS cells, and simple neuronal differentiation. This year, the Center for Genetic Analysis of Patients has made progress. The analysis of the causes of the accumulation of terminal glycation products in patients shows that there are different effects of metabolic factors.