ドラベ症候群の脳オルガノイド病態モデルを活用した発達性てんかん性脳症の病態解析

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ドラベ症候群（DS）における発達性てんかん性脳症（DEE）の発症は、群発する難治のてんかん発作により惹起されると考えられている。この群発するてんかん発作に伴った神経毒性や神経変性の関与が疑われているが、DEEにおける重篤な認知機能障害などを含む発達遅滞の発症機構については、未だ不明な点が多い。すなわち、DEEの発症機序を解明すれば、難治性疾患であるDSの根治を目指した革新的な治療研究に繋がることが期待され、苦悩する患者や家族にとって大きな福音となる。そこで本研究では、DS患者iPS細胞から病態への関与が想定される終脳領域のオルガノイドを作製し、① 神経変性および神経毒性に焦点を当てた病態解析を実施することで、DEEの発症機構の解明を目指す。そして、② 未だ分子生物学的原因が不透明なDEEの発症機序に対して、病因の科学的な定義付けにより、DEEの根治を見据えた治療標的を同定する。DS患者由来iPS細胞より終脳領域のオルガノイドの作製に成功したおり、加えて、創薬スクリーニングへの応用が可能な多電 極アレイシステムを用いた、脳オルガノイドの自発的な神経活動発火および神経ネットワーク活動の電位測定系を構築した。本研究は、この終脳領域のオルガノイド誘導法を活用して、DS患者におけるDEEの病態解明を目指す研究へ発展させたものである。現在は、RNA-seqを用いて健常者由来とDS由来のMGEOsにおける遺伝子発現を比較したところ、数種類の遺伝子で発現が変化していることが分り、これら遺伝子発現変化がDSの病態形成に関与するか解析中である。