ドラベ症候群の脳オルガノイド病態モデルを活用した発達性てんかん性脳症の病態解析

利用 Dravet 综合征脑类器官病理模型对发育性癫痫性脑病进行病理学分析

• 批准号: 21K07784
• 负责人: 田中 泰圭
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences (2022)Fukuoka University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07784/
• 关键词: Dravet症候群; 発達性てんかん性脳症; SCN1A; Nav1.1; iPS細胞; 脳オルガノイド疾患モデル; GABA作動性神経細胞; 神経変性; ドラベ症候群; 疾患特異的iPS細胞; 脳オルガノイド

ドラベ症候群（DS）における発達性てんかん性脳症（DEE）の発症は、群発する難治のてんかん発作により惹起されると考えられている。この群発するてんかん発作に伴った神経毒性や神経変性の関与が疑われているが、DEEにおける重篤な認知機能障害などを含む発達遅滞の発症機構については、未だ不明な点が多い。すなわち、DEEの発症機序を解明すれば、難治性疾患であるDSの根治を目指した革新的な治療研究に繋がることが期待され、苦悩する患者や家族にとって大きな福音となる。そこで本研究では、DS患者iPS細胞から病態への関与が想定される終脳領域のオルガノイドを作製し、① 神経変性および神経毒性に焦点を当てた病態解析を実施することで、DEEの発症機構の解明を目指す。そして、② 未だ分子生物学的原因が不透明なDEEの発症機序に対して、病因の科学的な定義付けにより、DEEの根治を見据えた治療標的を同定する。DS患者由来iPS細胞より終脳領域のオルガノイドの作製に成功したおり、加えて、創薬スクリーニングへの応用が可能な多電 極アレイシステムを用いた、脳オルガノイドの自発的な神経活動発火および神経ネットワーク活動の電位測定系を構築した。本研究は、この終脳領域のオルガノイド誘導法を活用して、DS患者におけるDEEの病態解明を目指す研究へ発展させたものである。現在は、RNA-seqを用いて健常者由来とDS由来のMGEOsにおける遺伝子発現を比較したところ、数種類の遺伝子で発現が変化していることが分り、これら遺伝子発現変化がDSの病態形成に関与するか解析中である。

The onset of DS is difficult to treat. The onset of DEE is difficult to treat. The development of this disease is accompanied by neurotoxicity, neurotoxicity, and suspicion. DEE is a serious cognitive impairment. It contains multiple mechanisms for the development of neurotoxicity and neurotoxicity. To understand the pathogenesis of DS and DEE and to guide innovative therapeutic research on DS and DEE, and to provide information on the causes of DS and DEE and on the treatment of DS and DEE, and on the treatment of DS and DEE. This study provides guidance on the control of pathological changes in iPS cells from DS patients and the identification of terminal areas, and on the identification of mechanisms for the development of DEE. The reasons for the lack of molecular biology are opaque, the mechanism of DEE is related, the scientific definition of the etiology is related, and the cure of DEE is related to the treatment target. DS patients from iPS cells in the terminal field of the operation of the success, increase, create a variety of applications, possible multi-electrode disjunction system use, the development of self-generated brain activity fire and brain activity potential measurement system was constructed. This study is aimed at exploring the application of induction methods in this field and the development of pathologies for DEE in DS patients Now, RNA-seq is used to compare the origin of healthy individuals and the origin of MGEOs in DS, and to analyze the occurrence of genetic mutations in several types of genetic mutations.

项目成果

Basic study of pathogenesis of epilepsy by means of iPS cell

利用iPS细胞进行癫痫发病机制的基础研究

• 发表时间: 2021
• 作者: Kimura Y;Tanaka Y;Shirasu N;Yasunaga S;Higurashi N;Hirose S.;Yasuyoshi TANAKA
• 通讯作者: Yasuyoshi TANAKA

人工多能性幹細胞 (iPSC) を利用した病態解析

使用诱导多能干细胞 (iPSC) 进行病理分析

• 发表时间: 2022
• 期刊: Epilepsy
• 作者: 伊藤研;日暮憲道;古河賢太郎;橋口昭大;高嶋博;菊池健二郎;田中泰圭
• 通讯作者: 田中泰圭

Dravet症候群モデルマウスであるScn1a+/-マウスは細胞外Ca2+濃度が増加するとシナプス伝達の興奮性と抑制性のバランスが崩壊する.

在 Scn1a+/- 小鼠（Dravet 综合征的小鼠模型）中，当细胞外 Ca2+ 浓度增加时，兴奋性和抑制性突触传递之间的平衡被破坏。

• 发表时间: 2022
• 作者: 内野鉱也;河野洋幸;田中泰圭;安谷屋友菜;朝原愛;弟子丸正伸;渡辺拓也;窪田香織;桂林秀太郎;廣瀬伸一;岩崎克典.
• 通讯作者: 岩崎克典.

ヒト iPS細胞由来アストロサイトと共培養した単一ニューロンの興奮性シナプス機能解析.

与人 iPS 细胞衍生的星形胶质细胞共培养的单个神经元兴奋性突触的功能分析。

• 发表时间: 2022
• 作者: 内野鉱也;田中泰圭;川口 紗果;渡辺拓也;窪田香織;桂林秀太郎;廣瀬伸一;岩崎克典.
• 通讯作者: 岩崎克典.

The establishment of a novel autaptic culture system equipped with human-induced pluripotent stem cell-derived astrocytes.

建立了配备人诱导多能干细胞衍生星形胶质细胞的新型自体培养系统。

• 发表时间: 2022
• 作者: Kouya Uchino;Yasuyoshi Tanaka;Sayaka Kawaguchi;Kaori Kubota;Takuya Watanabe;Shutaro Katsurabayashi;Shinichi Hirose & Katsunori Iwasaki.
• 通讯作者: Shinichi Hirose & Katsunori Iwasaki.