腎尿細管エンドサイトーシスを制御する転写調節システムの解明

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糸球体で濾過された原尿中の様々な物質は腎近位尿細管で再吸収され、このプロセスの破綻はFanconi症候群を引き起こす。転写因子HNF4αをコードするHNF4Aの 遺伝子変異は常染色体優性遺伝疾患である若年発症成人型糖尿病1 (MODY1)の原因になるが、R76W変異では転写活性が低下するHNF4Aの他の変異と異なり小児期よりFanconi症候群を呈する。このことは単純なHNF4αの機能喪失ではなく、R76W変異特異的なターゲット分子の発現変化が背景に存在することを示唆する。本研究ではR76W変異により制御される特異的な下流シグナルを明らかにし、尿細管機能、特にエンドサイトーシスへどのような作用を及ぼすかを細胞モデルおよびマウスモデルを用いて解析する。培養細胞モデルを用いてHNF4A R76W変異により特異的に変化する分子を同定した。新規候補のエンドサイトーシスへの関与について、申請者らがすでに確立した細胞モデルを用いて検討している。また、新規候補分子がエンドサイトーシスに関与する膜受容体と直接あるいは間接的 な相互作用の可能性について検討する。具体的には新規分子と既知の尿細管エンドサイトーシス関連分子の結合を免疫沈降により検討する。またこの分子と結合する分子を質量分析で網羅的に検討し、いくつかの結合蛋白候補を同定した。さらに候補遺伝子Xのノックアウトマウスを作成し、表現型解析を行った。興味深いことにXのノックアウトマウスで特定の尿細管機能障害が生じることを見出し、そのメカニズムを検討中である。