腎尿細管エンドサイトーシスを制御する転写調節システムの解明

阐明控制肾小管内吞作用的转录调控系统

• 批准号: 21K07861
• 负责人: 張田 豊
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07861/
• 关键词: Fanconi症候群; HNF4a; 尿細管機能異常症; 尿細管; エンドサイトーシス

糸球体で濾過された原尿中の様々な物質は腎近位尿細管で再吸収され、このプロセスの破綻はFanconi症候群を引き起こす。転写因子HNF4αをコードするHNF4Aの 遺伝子変異は常染色体優性遺伝疾患である若年発症成人型糖尿病1 (MODY1)の原因になるが、R76W変異では転写活性が低下するHNF4Aの他の変異と異なり小児期よりFanconi症候群を呈する。このことは単純なHNF4αの機能喪失ではなく、R76W変異特異的なターゲット分子の発現変化が背景に存在することを示唆する。本研究ではR76W変異により制御される特異的な下流シグナルを明らかにし、尿細管機能、特にエンドサイトーシスへどのような作用を及ぼすかを細胞モデルおよびマウスモデルを用いて解析する。培養細胞モデルを用いてHNF4A R76W変異により特異的に変化する分子を同定した。新規候補のエンドサイトーシスへの関与について、申請者らがすでに確立した細胞モデルを用いて検討している。また、新規候補分子がエンドサイトーシスに関与する膜受容体と直接あるいは間接的 な相互作用の可能性について検討する。具体的には新規分子と既知の尿細管エンドサイトーシス関連分子の結合を免疫沈降により検討する。またこの分子と結合する分子を質量分析で網羅的に検討し、いくつかの結合蛋白候補を同定した。さらに候補遺伝子Xのノックアウトマウスを作成し、表現型解析を行った。興味深いことにXのノックアウトマウスで特定の尿細管機能障害が生じることを見出し、そのメカニズムを検討中である。

The substance in the original urine filtered by the spheroid is reabsorbed into the proximal urinary tubule, and the defect of the urine is caused by Fanconi syndrome. HNF4A gene variants are associated with autosomal dominant genetic disorders such as adult onset diabetes mellitus 1 (MODY1), and R76W variants are associated with decreased HNF4A gene variants such as Fanconi syndrome. The loss of function of pure HNF4 α and R76W are different from those of pure HNF4 α. This study will analyze the differences in R76W to control the specific downstream segments, the function of the urinary tubule, the role of the special end-user interface, and the use of cell monitors and mouse monitors. Cultured cells were treated with HNF4AR76W and the specific molecules were identified. New rules for candidates to apply for membership and membership, applicants to establish membership and membership In addition, the possibility of direct or indirect interactions between candidates for new regulations and membrane receptors is discussed. Specific new molecules and known urinary tubule molecules associated with immune deposition are discussed. The molecular mass analysis of the binding protein is carried out to identify the binding protein candidates. The candidate gene X was created and the phenotype was analyzed. In this case, the urine tubule function is impaired.

项目成果

Precise clinicopathologic findings for application of genetic testing in pediatric kidney transplant recipients with focal segmental glomerulosclerosis/steroid-resistant nephrotic syndrome

基因检测在局灶节段性肾小球硬化/类固醇抵抗性肾病综合征儿童肾移植受者中应用的精确临床病理结果

• DOI: 10.1007/s00467-022-05604-3
• 发表时间: 2022
• 期刊: Pediatric Nephrology
• 影响因子: 3
• 作者: Miura Kenichiro;Kaneko Naoto;Hashimoto Taeko;Ishizuka Kiyonobu;Shirai Yoko;Hisano Masataka;Chikamoto Hiroko;Akioka Yuko;Kanda Shoichiro;Harita Yutaka;Yamamoto Toshiyuki;Hattori Motoshi
• 通讯作者: Hattori Motoshi

HNF4αによる変異特異的尿細管機能制御機構の解明

HNF4α突变特异性肾小管功能调节机制的阐明

• 发表时间: 2022
• 作者: 長澤 武;滝澤 ひろみ;滝澤 慶一;梶保 祐子;神田 祥一郎;張田 豊
• 通讯作者: 張田 豊

A case of right hypodysplastic kidney and ectopic ureter associated with bicornuate uterus in a prepubertal girl

青春期前女孩右肾发育不良及异位输尿管合并双角子宫一例

• DOI: 10.1007/s13730-022-00730-1
• 发表时间: 2022
• 期刊: CEN Case Reports
• 影响因子: 1
• 作者: Nakamura Misako;Kanda Shoichiro;Kajiho Yuko;Hinata Munetoshi;Tomonaga Kotaro;Fujishiro Jun;Harita Yutaka
• 通讯作者: Harita Yutaka