胃の分化型腺癌モデルマウスA4gnt欠損マウスを用いた発癌メカニズムの解明

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当研究室では、胃粘膜液中の糖鎖αGlcNAcを生合成する糖転移酵素α4GnTを単離したが、その遺伝子欠損マウスであるA4gnt欠損マウスを作製したところ、胃の幽門部に分化型腺癌が自然発症した。このことから、αGlcNAcは分化型腺癌の抑制因子と考えられるが、その詳細なメカニズムは不明である。A4gnt欠損マウスは、生後早い段階で胃の幽門部が過形成を引き起こすことから、発癌メカニズム解明のためには、胎児期の解析が必要であると考えた。TaqManリアルタイムPCR法で、胎児胃におけるmRNAの定量的解析を行った。α4GnT および、αGlcNAcが結合するムコチンコアタンパク質MUC6や、MUC6と結合し、癌との関連が報告されているTFF2のmRNAの発現量の変化を明らかにした。野生型マウスでは、α4GnTは、E13.5から、MUC6、TFF2は、E15.5から発現し始めた。特に、TFF2では、E18.5以降で急激に発現量が上昇した。一方、A4gnt欠損マウスでは、MUC6、TFF2において、E18.5以降の発現上昇は緩やかで、TFF2の発現レベルはほぼ横ばいであった。αGlcNAcおよびTFF2それぞれの特異抗体による胎児胃の免疫組織蛍光染色を行った。野生型マウスの分子局在は、E15.5以降で観察され、A4gnt欠損マウスでは、TFF2はE17.5以降で局在が見られた。また、作製した抗マウスMuc6特異抗体での染色では、野生型マウスではE16.5以降、A4gnt欠損マウスではE17.5以降で局在が観察された。野生型でみられる胃底腺にのTFF2およびMUC6の局在は消失し、幽門腺付近にのみ局在する様子が観察された。これらのことから、A4gnt欠損マウスでの分化型腺癌発症の原因となる分子変化がマウス胎児胃のE17.5からE18.5の間に起こる可能性を考え、研究を進めた。