肝癌幹細胞の維持・免疫寛容機構の解明と治療最適化の検討

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世界における肝がんはがん関連死亡原因の第 2 位と公衆衛生上、大きな問題となり、今後もその罹患数は増加が予想されている。申請者らは、肝癌関連死の減少を目指し、肝癌治療の多施設共同臨床研究を行うとともに、肝癌の難治性の原因の一旦に肝癌幹細胞（CSCs）が関与するとの仮説ものもと、肝癌幹細胞の研究を行ってきた。その中で、肝癌幹細胞維持に重要なファクターとしてKLF5が強く関与する事を明らかにし、その恒常発現細胞を樹立、同細胞株を用いて検討を行い肝癌CSCs維持にFGFR1-3シグナルが重要である事をあきらかにした。この独自に樹立した肝癌CSCs細胞の表現型を持つcell line を用いて、FGFRシグナルと肝癌CSCs細胞の維持機構について検討をすすめた。その結果、FGFR4/FGF19 axis を中心としたシグナルは、腫瘍増殖に重要である事を見出したが、一報でFGFR1-3/FGF2を介したシグナルは肝癌ＣＳＣｓの維持に重要である事を明らかにした。このcell lineを用いて、更にＦＧＦシグナルとＣD44/ＣD133高発現細胞に代表される、肝癌幹細胞上のＰＤＬ１を初めてとした等腫瘍免疫関連因子発現との関連解析を行い、FGFシグナルと肝癌幹細胞における腫瘍免疫に与えるFGFの影響を明らかにした。これら、肝癌幹細胞免疫寛容機構の解明により得られる知見を発展させ、肝癌幹細胞をターゲットとした免疫チェックポイント阻害剤を含む治療最適化探索を行った。