うっ血による肝細胞がんおよび転移性肝がん増殖機構の解明

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先行研究により、うっ血肝では肝がんおよび肝線維化が促進されることを明らかにした。そのメカニズムとして、スフィンゴシン1リン酸によるERKの活性化シグナルが関与していることを明らかにした。マウスの下大静脈を70％結紮 (partial IVC ligation; pIVCL)することにより慢性うっ血肝を発症するマウスでは、術後54週までに肝細胞がんを発症した。このことから、慢性のうっ血には、発癌のイニシエーション効果と腫瘍増殖に関わるプロモーション効果の両者が働くことが示唆される。2021年度に引き続きイニシエーション効果のメカニズム解明のため変異解析を継続して施行したが、ドライバー変異を同定することはできなかった。プロモーション効果にはスフィンゴシン1リン酸が関与するが、pIVCL後の肝臓を経時的にみてみると、肝臓の辺縁部分有意な肝線維化と肝細胞がんの発症を認め、線維化と肝細胞がんの局在は一致した。うっ血肝ではスフィンゴシン1リン酸の増加および血管新生が促進されるが、これらが腫瘍のプロモーション効果だけでなく肝線維化にも関与しているのではないかと考えた。少数例の検討ではC型肝炎による肝線維化では血管新生が同時に促進していることが確認できた。また、四塩化炭素誘導肝線維化モデルでは、血管新生阻害活性をもつソラフェニブの投与により、血管新生の抑制を伴って肝線維化も抑制された。そこで、脂肪肝炎マウスモデルにおいても検討を始めていいるが、少数例の検討では同様の結果が得られている。