うっ血による肝細胞がんおよび転移性肝がん増殖機構の解明

阐明充血诱发的肝细胞癌和转移性肝癌的生长机制

基本信息

批准号：
21K08014
负责人：
大澤陽介
金额：
$ 2.66万
依托单位：
International University of Health and Welfare
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

先行研究により、うっ血肝では肝がんおよび肝線維化が促進されることを明らかにした。そのメカニズムとして、スフィンゴシン1リン酸によるERKの活性化シグナルが関与していることを明らかにした。マウスの下大静脈を70％結紮 (partial IVC ligation; pIVCL)することにより慢性うっ血肝を発症するマウスでは、術後54週までに肝細胞がんを発症した。このことから、慢性のうっ血には、発癌のイニシエーション効果と腫瘍増殖に関わるプロモーション効果の両者が働くことが示唆される。2021年度に引き続きイニシエーション効果のメカニズム解明のため変異解析を継続して施行したが、ドライバー変異を同定することはできなかった。プロモーション効果にはスフィンゴシン1リン酸が関与するが、pIVCL後の肝臓を経時的にみてみると、肝臓の辺縁部分有意な肝線維化と肝細胞がんの発症を認め、線維化と肝細胞がんの局在は一致した。うっ血肝ではスフィンゴシン1リン酸の増加および血管新生が促進されるが、これらが腫瘍のプロモーション効果だけでなく肝線維化にも関与しているのではないかと考えた。少数例の検討ではC型肝炎による肝線維化では血管新生が同時に促進していることが確認できた。また、四塩化炭素誘導肝線維化モデルでは、血管新生阻害活性をもつソラフェニブの投与により、血管新生の抑制を伴って肝線維化も抑制された。そこで、脂肪肝炎マウスモデルにおいても検討を始めていいるが、少数例の検討では同様の結果が得られている。

先前的研究表明，拥挤的肝脏促进肝癌和肝纤维化。我们已经揭示了该机制涉及1磷酸盐的ERK激活信号。在术后54周内，下腔静脉（PIVCL）的70％结扎的小鼠在70％的下腔静脉（PIVCL）结扎术后发生了肝细胞癌。这表明癌变的起始效应和肿瘤生长涉及的促销作用在慢性充血中有效。在2021财年之后，继续进行突变分析以阐明起始效应的机制，但驱动突变是不可能的。 1磷酸鞘氨酸参与促销作用，但是当PIVCL随着时间的推移观察肝脏时，观察到肝细胞癌在肝脏边缘部位显示出明显的肝纤维化和肝细胞癌的发作，以及肝细胞癌的纤维化和纤维化和局部性。在拥挤的肝脏中，促进了1磷酸盐和血管生成的增加，但我们认为这些可能不仅参与肿瘤促进作用，而且参与肝纤维化。对少数病例的一项研究证实，由丙型肝炎引起的肝纤维化同时促进了血管生成。此外，在四氯化碳诱导的肝纤维化模型中，索拉非尼的给药（具有血管生成抑制活性）也抑制了肝纤维化，并抑制了血管生成。因此，在脂肪变性小鼠模型中已经开始研究，但是在研究少量病例的研究中也获得了类似的结果。

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

うっ血性肝線維化におけるCD44の役割

CD44 在充血性肝纤维化中的作用

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
大澤陽介;河合裕成;考藤達哉
通讯作者：
考藤達哉

Peripheral‐dominant liver fibrosis and tumor distribution in a mouse model of congestive hepatopathy

充血性肝病小鼠模型中外周为主的肝纤维化和肿瘤分布

DOI：
10.1111/hepr.13866
发表时间：
2022
期刊：
Hepatology Research
影响因子：
4.2
作者：
Kawai Hironari;Osawa Yosuke;et al.
通讯作者：
et al.

うっ血肝は末梢優位は線維化・腫瘍形成を誘導する

充血的肝脏主要发生在外周，并诱导纤维化和肿瘤形成。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
河合裕成;大澤陽介;考藤達哉
通讯作者：
考藤達哉

FALDの病態解明を目指した発がん機序と局在解析―うっ血肝モデルマウスを用いてー

旨在阐明 FALD 病理学的致癌机制和定位分析 - 使用充血性肝脏模型小鼠 -

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
木村祐樹;奥村貴裕;坂本岳;小山雄一郎;伊藤亮太;風間信吾;平岩宏章;森本竜太;室原豊明;河合裕成　大澤陽介　考藤達哉
通讯作者：
河合裕成　大澤陽介　考藤達哉

Myostatin as a fibroblast‐activating factor impacts on postoperative outcome in patients with hepatocellular carcinoma

DOI：
10.1111/hepr.13667
发表时间：
2021-05
期刊：
Hepatology Research
影响因子：
4.2
作者：
Sachiyo Yoshio;Tomonari Shimagaki;R. Hashida;T. Kawaguchi;Y. Tsutsui;Y. Sakamoto;Y. Yoshida;Hironari Kawai;Shiori Yoshikawa;Taiji Yamazoe;Taizo Mori;Y. Osawa;S. Itoh;M. Fukai;T. Yoshizumi;A. Taketomi;M. Mori;T. Kanto
通讯作者：
Sachiyo Yoshio;Tomonari Shimagaki;R. Hashida;T. Kawaguchi;Y. Tsutsui;Y. Sakamoto;Y. Yoshida;Hironari Kawai;Shiori Yoshikawa;Taiji Yamazoe;Taizo Mori;Y. Osawa;S. Itoh;M. Fukai;T. Yoshizumi;A. Taketomi;M. Mori;T. Kanto