心筋細胞核内情報伝達を標的とした左室拡張不全の新規薬物療法に向けた展開医療研究

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21世紀の高齢化社会の到来とともに、これからますます増加する高血圧性心疾患および虚血性心疾患による心不全に対し、その発症を抑制すると同時に、心不全に対する新たな治療法を確立することは、社会的・医療経済的急務である。申請者はこの20年間、心不全の根本的治療法開発のため心筋細胞肥大における核内情報伝達機構の解明を精力的に行ってきた。そして、ヒストンアセチル化酵素（HAT）活性を持つ転写調節因子p300がGATA4因子をアセチル化し（Mol Cell Biol 2003）、心筋梗塞後のリモデリング増悪させることを明らかにした（Circulation 2006）。さらに、天然物ウコンの主成分でp300のHAT活性を特異的に抑制するクルクミンが、心筋GATA4のアセチル化を抑制することにより心不全の増悪を抑制することを、高血圧心疾患及び梗塞後心不全の２つの動物モデルで確認した（J Clin Invest 2008）。こうして心筋細胞核の過剰なアセチル化が病的心筋細胞肥大から心不全発症に重要であることが国際的に認識されてきた（Circ J 2010）。心筋核内においてp300/GATA4は巨大なコンプレックスを形成していると推測されるが、このコンプレックスは心不全シグナルによって、時間的、空間的に変化し、さまざまなクロマチン修飾因子がリクルートされることにより転写の活性・不活化を制御していると考えられる。