心筋細胞核内情報伝達を標的とした左室拡張不全の新規薬物療法に向けた展開医療研究

扩大针对心肌细胞核信号转导的左心室舒张功能障碍新药物治疗的医学研究

• 批准号: 21K08069
• 负责人: 長谷川 浩二
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08069/
• 关键词: 心筋細胞; 情報伝達; 薬物療法; 転写調節因子; 心不全; 新規薬物療法

21世紀の高齢化社会の到来とともに、これからますます増加する高血圧性心疾患および虚血性心疾患による心不全に対し、その発症を抑制すると同時に、心不全に対する新たな治療法を確立することは、社会的・医療経済的急務である。申請者はこの20年間、心不全の根本的治療法開発のため心筋細胞肥大における核内情報伝達機構の解明を精力的に行ってきた。そして、ヒストンアセチル化酵素（HAT）活性を持つ転写調節因子p300がGATA4因子をアセチル化し（Mol Cell Biol 2003）、心筋梗塞後のリモデリング増悪させることを明らかにした（Circulation 2006）。さらに、天然物ウコンの主成分でp300のHAT活性を特異的に抑制するクルクミンが、心筋GATA4のアセチル化を抑制することにより心不全の増悪を抑制することを、高血圧心疾患及び梗塞後心不全の２つの動物モデルで確認した（J Clin Invest 2008）。こうして心筋細胞核の過剰なアセチル化が病的心筋細胞肥大から心不全発症に重要であることが国際的に認識されてきた（Circ J 2010）。心筋核内においてp300/GATA4は巨大なコンプレックスを形成していると推測されるが、このコンプレックスは心不全シグナルによって、時間的、空間的に変化し、さまざまなクロマチン修飾因子がリクルートされることにより転写の活性・不活化を制御していると考えられる。

In the 21st century, the advent of a high-pressure society will lead to an increase in the number of patients suffering from cardiovascular diseases and heart failure, and new treatments for cardiovascular diseases will be established. The applicant has been working for 20 years to develop a fundamental treatment for heart failure. The activity of HAT is regulated by p300 and GATA4 factors (Mol Cell Biol 2003). The activity of HAT is regulated by circulation after myocardial infarction (Circulation 2006). In addition, specific inhibition of HAT activity of p300, the main component of natural substances, was identified in animals with hypertensive heart disease and post-infarction heart failure (J Clin Invest 2008). International recognition of the importance of cardiac hypertrophy in the development of cardiac insufficiency (Circ J 2010) The formation of the large complex of p300/GATA4 in the nucleus of the cardiac muscle is presumed to be due to the temporal and spatial transformation of the complex of p300/GATA4 and the activity and inactivation of the complex of p300/GATA4.

项目成果

The polyunsaturated fatty acids, EPA and DHA, ameliorate myocardial infarction-induced heart failure by inhibiting p300-HAT activity in rats

• DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.109031
• 发表时间: 2022-05-25
• 期刊: JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY
• 影响因子: 5.6
• 作者: Sunagawa, Yoichi;Katayama, Ayumi;Morimoto, Tatsuya
• 通讯作者: Morimoto, Tatsuya

A Novel Curcumin Formulation, ASD-Cur, Suppressed the Development of Systolic Dysfunction After Myocardial Infarction in Rats.

• DOI: 10.15420/ecr.2021.16.po13
• 发表时间: 2021-03
• 期刊: European cardiology
• 作者: Takai H;Sunagawa Y;Funamoto M;Shimizu K;Shimizu S;Katanasaka Y;Miyazaki Y;Imaizumi A;Hashimoto T;Wada H;Hasegawa K;Morimoto T
• 通讯作者: Morimoto T

GATA4 dimerization may be a target for heart failure therapy

GATA4二聚化可能是心力衰竭治疗的目标

• 发表时间: 2021
• 作者: Satoshi Shimizu;Kodai Hara;Asami Hishiki;Yoichi Sunagawa;Yasufumi Katanasaka;Yusuke Miyazaki;Masafumi Funamoto;Nurmila Sari;Kana Shimizu;Koji Hasegawa;Hiroshi Hashimoto;Tatsuya Morimoto
• 通讯作者: Tatsuya Morimoto

Curcumin, an Inhibitor of p300-HAT Activity, Prevents Hypertension-induced Cardiac Hypertrophy with Preserved Systolic function in Dahl Rats

姜黄素是一种 p300-HAT 活性抑制剂，可预防高血压引起的心脏肥大并保留 Dahl 大鼠的收缩功能

• 发表时间: 2022
• 作者: Yoichi Sunagawa;Toshihide Hamabe-Horiike;Masafumi Funamoto;Yasufumi Katanasaka;Koji Hasegawa;Tatsuya Morimoto
• 通讯作者: Tatsuya Morimoto