肺高血圧症におけるgp130依存性サイトカインシグナルの役割の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

肺動脈性肺高血圧症 (PAH) は厚生労働省指定難病であり予後不良の疾患である。病因はいまだ不明であり、治療成績向上のためにも病態解明が不可欠である。本研究の目的は、免疫細胞がPAHの病態形成に果たす役割を明らかにすることであり、特に炎症性サイトカインであるインターロイキン-6 (IL-6) の受容体を構成する分子である、glycoprotein 130 (gp130) を介したシグナルの意義に着目をして解析を進めている。gp130をCD4 T細胞特異的に欠損させたマウスで肺高血圧症モデルを作成し、CD4陽性T細胞におけるgp130依存性サイトカインシグナルの役割を検討した。低酸素誘発性肺高血圧症 (HPH) モデルマウスに加えて、膠原病性肺高血圧症の病態をより反映するマウスとして我々が報告したプリスタン／低酸素負荷マウス (PriHxマウス; Mori H, Ishibashi T, et al. Circ J. 2020;84: 1163) においても、CD4 T細胞におけるgp130欠損させることにより、肺高血圧症病態が改善することを見出した。低酸素負荷により、肺のCD4 T細胞ではIL-6/gp130シグナル下流のSTAT3のリン酸化が生じ、リン酸化はCD4 T細胞でgp130を欠損させることにより抑制されたが、脾臓のCD4 T細胞では低酸素負荷によるSTAT3リン酸化は観察されず、低酸素に曝露された肺局所の現象であることが示唆された。マウスモデルを用いた解析に加えて、PAH患者におけるgp130依存性サイトカインシグナルの影響を検討するため、PAH患者の肺病理組織を用いた免疫組織学的解析も実施している。