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肺高血圧症におけるgp130依存性サイトカインシグナルの役割の解明

阐明 gp130 依赖性细胞因子信号传导在肺动脉高压中的作用

基本信息

批准号：
21K08070
负责人：
石橋知彦
金额：
$ 2.75万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肺動脈性肺高血圧症 (PAH) は厚生労働省指定難病であり予後不良の疾患である。病因はいまだ不明であり、治療成績向上のためにも病態解明が不可欠である。本研究の目的は、免疫細胞がPAHの病態形成に果たす役割を明らかにすることであり、特に炎症性サイトカインであるインターロイキン-6 (IL-6) の受容体を構成する分子である、glycoprotein 130 (gp130) を介したシグナルの意義に着目をして解析を進めている。gp130をCD4 T細胞特異的に欠損させたマウスで肺高血圧症モデルを作成し、CD4陽性T細胞におけるgp130依存性サイトカインシグナルの役割を検討した。低酸素誘発性肺高血圧症 (HPH) モデルマウスに加えて、膠原病性肺高血圧症の病態をより反映するマウスとして我々が報告したプリスタン／低酸素負荷マウス (PriHxマウス; Mori H, Ishibashi T, et al. Circ J. 2020;84: 1163) においても、CD4 T細胞におけるgp130欠損させることにより、肺高血圧症病態が改善することを見出した。低酸素負荷により、肺のCD4 T細胞ではIL-6/gp130シグナル下流のSTAT3のリン酸化が生じ、リン酸化はCD4 T細胞でgp130を欠損させることにより抑制されたが、脾臓のCD4 T細胞では低酸素負荷によるSTAT3リン酸化は観察されず、低酸素に曝露された肺局所の現象であることが示唆された。マウスモデルを用いた解析に加えて、PAH患者におけるgp130依存性サイトカインシグナルの影響を検討するため、PAH患者の肺病理組織を用いた免疫組織学的解析も実施している。

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a difficult disease designated by the Ministry of Health, Labour and Welfare であ and an adverse chronic disease である. The cause of the disease is unknown in であまだまだ, the treatment outcome is upward in <s:1> ためにまだ, the pathological condition is clarified in が, and it cannot be lacking in である. Purpose の this study は, immune cell が PAH の morbid form に fruit たす "を cut Ming らかにすることであり, に inflammatory サイトカインであるインターロイキン - 6 (IL - 6) の is let body を constitute する molecular である, glycoprotein 130 (gp130) The meaning of を is に to look at をてて to analyze を into めてるるる. Gp130 を CD4 T cells specific に owe loss させたマウスで lung disease of high blood 圧モデルを made positive し, CD4 T cells における gp130 dependency サイトカインシグナルの service cut を beg し検た. Low acid element induced lung disease of high blood 圧発 sex (HPH) モデルマウスに plus えて, collagen disease pulmonary disease of high blood 圧の pathological をより reflect するマウスとして I 々が report したプリスタン / low acid element load マウス (PriHx マウス; Mori H, Ishibashi T, et al. Circ J. 2020; 84:1163) においても, CD4 T cells における gp130 owe loss させることにより, high lung blood 圧 disease pathological が improve することを shows した. Low acid element load により, lung の CD4 T cells では IL - 6 / gp130 シグナル obscene の STAT3 のリン acidification がじ, リン acidification は CD4 T cells で gp130 を owe loss させることにより inhibit されたが, splenic の CD4 T cells では low acid element load による STAT3 リン acidification は観 examine されず, low acid に exposure された lung bureau の phenomenon であることが in stopping された. マウスモデルを with いた parsing に plus えて, PAH patients における gp130 dependency サイトカインシグナルの influence を beg す検るため, PAH patients の lung disease group を with いた immune histologic analysis も be applied している.