新規抗炎症性アディポカインによる心臓病、腎臓病制御機構の解明

阐明新型抗炎脂肪因子控制心脏病和肾脏疾病的机制

• 批准号: 21K08101
• 负责人: 大橋 浩二
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08101/
• 关键词: アディポリン; 虚血性心疾患; 慢性腎臓病; 臓器間ネットワーク

肥満はメタボリックシンドローム、心血管病、慢性腎臓病の重要な発症基盤である。近年、分泌因子による臓器間ネットワークが注目されており、肥満では脂肪組織の慢性炎症がアディポカインの調節障害を引き起こし、肥満関連疾患の病態に関与することが報告されている。本研究では、肥満によってその発現が低下する新規アディポカインであるアディポリンの心筋リモデリング、慢性腎臓病(CKD)に対する作用について、遺伝子改変マウスを用いて個体レベルで明らかにし、その分子メカニズムを細胞レベルでも明らかにする。心筋リモデリングに関しては、アディポリン欠損(APL-KO)マウスと野生型(WT)マウスに心筋梗塞モデルを作製し、４週間後にエコー検査、組織学的評価を施行したところ、APL-KOマウスはWTマウスと比較して心機能低下を認め、心筋細胞肥大や間質繊維化等、心筋リモデリングの増悪を認めた。アディポリンの全身投与で心筋リモデリングが改善することも見出し、分子メカニズムとしてはAktシグナルを介して心筋細胞のアポトーシスと炎症性応答を抑制することを見出した。CKDに対する作用としては、CKDモデルである5/6腎摘手術をAPL-KOマウスとWTマウスに施行し、８週間後の腎機能を評価したところ、APL-KOマウスはWTマウスと比較して、尿中アルブミン排泄の増加と血中尿素窒素(UN)の上昇を認め、間質の繊維化や炎症性応答、酸化ストレスの上昇を認めた。一方アディポリンの全身投与により腎機能は改善した。メカニズムとしてはアディポリンがPPARαを活性化し、その標的遺伝子でありケトン体産生の主要酵素であるHMGCS2を増加させることによりケトン体産生が増加し、上昇したケトン体がCKDモデルで上昇するインフラマソームを抑制し炎症性応答や酸化ストレスを抑制することにより、腎保護作用を発揮することを見出した。

The important disease basis of obesity, cardiovascular disease and chronic kidney disease is discussed. In recent years, secretion of factors in the development of organ dysfunction has attracted attention, fat in the subcutaneous fat of chronic inflammation, fat in the regulation of disorders caused by the rise of fat related diseases and related to the report. In this study, we investigated the role of gene modification in the development of chronic kidney disease (CKD), and the role of gene modification in the development of CKD. Heart muscle infarction was controlled by APL-KO and WT. After 4 weeks, the heart muscle infarction was examined by histological evaluation. APL-KO and WT were compared with cardiac dysfunction. Cardiac cell hypertrophy and interstitial fibrosis were identified. The whole body of the heart and muscle cells can be improved, and the molecular structure can be improved. The effect of CKD on renal function was evaluated at 8 weeks after CKD surgery, and the increase of urea (UN) in urine, interstitial maintenance, inflammatory response, and acidification were identified. The kidney function was improved by systemic administration. PPARα is activated, target protein is activated, main enzyme of body production is increased, HMGCS2 is increased, body production is increased, CKD is increased, inflammatory response and acidification are inhibited, nephroprotective effect is demonstrated.