AMPデアミナーゼ活性制御機構の解明と糖尿病性心筋症治療への応用

AMP脱氨酶活性控制机制的阐明及其在糖尿病心肌病治疗中的应用

• 批准号: 21K08110
• 负责人: 丹野 雅也
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08110/
• 关键词: 糖尿病性心筋症; AMPデアミナーゼ; ミトコンドリア近接小胞体膜; ミトコンドリア; AMPD3; MAM; mitochondria; diabetic cardiomyopathy

我々は以前、肥満インスリン抵抗性2型糖尿病モデルラット（OLETF）において心筋AMPデアミナーゼ（AMPD）の活性亢進が拡張機能障害に寄与することを報告した。本研究ではミトコンドリア近接小胞体膜（MAM）におけるAMPDの役割について検討した。OLETFまたは非糖尿病対照ラット（LETO）の左室心筋組織を細胞分画しラット心筋主要アイソフォームであるAMPD3蛋白レベルを定量したところ、全長型90-kDa AMPD3のMAMにおける発現レベルはOLETFにおいてLETOより有意に高値であった。次に電子顕微鏡で観察したMAM領域の形成はOLETFにおいてLETOよりも優位に増加しており、また、圧負荷下の左室心筋ミトコンドリアCa2+濃度はOLETFにおいてLETOよりも有意に高かった。HEK293細胞におけるミトコンドリアCa2+濃度はFLAG-AMPD3過剰発現により有意に上昇し、MAM形成も促進された。さらにミトコンドリア透過性遷移孔開孔閾値の指標であるミトコンドリアCa2+取り込み能（CRC）はOLETFの左室心筋ミトコンドリアにおいてLETOよりも有意に低く、同様にH9c2細胞やHEK293細胞において、FLAG-AMPD3の過剰発現によりCRCは有意に低下した。最後にHEK293細胞ミトコンドリアにおいてstate 3呼吸および最大呼吸はFLAG-AMPD3の過剰発現により有意に低下した。これらの成績からAMPD3は心筋細胞においてMAM形成を促進すること、および2型糖尿病を合併する心臓においてMAMに局在するAMPD3の発現増加はミトコンドリアCa2+過負荷とミトコンドリア呼吸鎖機能障害を介して糖尿病性心筋症の発症進展に寄与することが示された。

We report hyperactivity of cardiac muscle AMP (AMPD) in patients with type 2 diabetes mellitus (OLETF), obesity, and diabetes mellitus. In this study, we investigated the relationship between plasma membrane (MAM) and AMPD. OLETF is a non-diabetic counterpart (LETO) of the left ventricular myocardium tissue. Cell analysis of LETO and AMPD3 protein in LETO is mainly based on the quantification of AMPD3 protein in LETO. The MAM of full-length 90-kDa AMPD3 protein in LETO is significantly higher than that in OLETF. The formation of MAM domain was observed by electron microscopy. The concentration of Ca2 + in the left ventricular myocardium under OLETF was intentionally increased. HEK293 cells were exposed to elevated Ca2 + concentrations due to FLAG-AMPD3 signaling, which promoted MAM formation. In addition, the index of pore opening threshold value of OLETF is intentionally low, and the same is true for H9c2 cells and HEK293 cells, and FLAG-AMPD3 cells are intentionally low. Finally, HEK293 cells were found to be deliberately low in the middle of the respiratory state 3 and the maximum respiratory state 3 These results indicate that AMPD3 promotes MAM formation in cardiac muscle cells, and increases the development of MAM in cardiac muscle cells associated with type 2 diabetes. AMPD3 increases the development of cardiac muscle cells associated with Ca2 + overload and respiratory lock dysfunction in diabetic heart disease.

项目成果

糖尿病性心筋症を診断する

诊断糖尿病心肌病

• 发表时间: 2021
• 期刊: Heart View
• 作者: 丹野雅也;長瀬ちひろ;三浦哲嗣
• 通讯作者: 三浦哲嗣

糖尿病性心筋症に対する新規治療開発 -AMPデアミナーゼおよびキサンチンオキシダーゼ阻害による拡張機能障害改善を目指して-

开发糖尿病心肌病新疗法 - 通过抑制 AMP 脱氨酶和黄嘌呤氧化酶来改善舒张功能障碍 -

• 发表时间: 2021
• 期刊: Research Papers of The Suzuken Memorial Foundation
• 作者: Wada K;Misaka T;Yokokawa T;Kimishima Y;Kaneshiro T;Oikawa M;Yoshihisa A;Takeishi Y.;丹野雅也
• 通讯作者: 丹野雅也

糖尿病性心筋症の病態・治療の現状とこれから

糖尿病心肌病病理与治疗的现状与未来

• 发表时间: 2021
• 作者: Sano Michiya;Komiyama Hiromu;Shinoda Riina;Ozawa Ren;Watanabe Hiroyuki;Karasawa Tadayoshi;Takahashi Masafumi;Torii Yasushi;Iwata Hisataka;Kuwayama Takehito;Shirasuna Koumei;丹野雅也
• 通讯作者: 丹野雅也

AMP deaminase in mitochondria-associated ER membranes contributes to reduction of the threshold for mitochondrial permeability transition in type 2 diabetic hearts.

线粒体相关 ER 膜中的 AMP 脱氨酶有助于降低 2 型糖尿病心脏线粒体通透性转变的阈值。

• 发表时间: 2021
• 作者: Osanami A;Tanno M;Kuno A;Kouzu H;Yano T;Ogawa T;Sato T and Miura T.
• 通讯作者: Sato T and Miura T.

Xanthine oxidoreductase-mediated injury is amplified by upregulated AMP deaminase in type 2 diabetic rat hearts under the condition of pressure overload

• DOI: 10.1016/j.yjmcc.2021.01.002
• 发表时间: 2021-02-09
• 期刊: JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY
• 影响因子: 5
• 作者: Igaki, Yusuke;Tanno, Masaya;Miura, Tetsuji
• 通讯作者: Miura, Tetsuji