AMPデアミナーゼ活性制御機構の解明と糖尿病性心筋症治療への応用

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我々は以前、肥満インスリン抵抗性2型糖尿病モデルラット（OLETF）において心筋AMPデアミナーゼ（AMPD）の活性亢進が拡張機能障害に寄与することを報告した。本研究ではミトコンドリア近接小胞体膜（MAM）におけるAMPDの役割について検討した。OLETFまたは非糖尿病対照ラット（LETO）の左室心筋組織を細胞分画しラット心筋主要アイソフォームであるAMPD3蛋白レベルを定量したところ、全長型90-kDa AMPD3のMAMにおける発現レベルはOLETFにおいてLETOより有意に高値であった。次に電子顕微鏡で観察したMAM領域の形成はOLETFにおいてLETOよりも優位に増加しており、また、圧負荷下の左室心筋ミトコンドリアCa2+濃度はOLETFにおいてLETOよりも有意に高かった。HEK293細胞におけるミトコンドリアCa2+濃度はFLAG-AMPD3過剰発現により有意に上昇し、MAM形成も促進された。さらにミトコンドリア透過性遷移孔開孔閾値の指標であるミトコンドリアCa2+取り込み能（CRC）はOLETFの左室心筋ミトコンドリアにおいてLETOよりも有意に低く、同様にH9c2細胞やHEK293細胞において、FLAG-AMPD3の過剰発現によりCRCは有意に低下した。最後にHEK293細胞ミトコンドリアにおいてstate 3呼吸および最大呼吸はFLAG-AMPD3の過剰発現により有意に低下した。これらの成績からAMPD3は心筋細胞においてMAM形成を促進すること、および2型糖尿病を合併する心臓においてMAMに局在するAMPD3の発現増加はミトコンドリアCa2+過負荷とミトコンドリア呼吸鎖機能障害を介して糖尿病性心筋症の発症進展に寄与することが示された。