ヒストン脱アセチル化酵素SIRT1の細胞内局在の調節と心不全治療への応用

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本研究では長寿蛋白ヒストン脱アセチル化酵素SIRT1の心不全での機能について検討し,一部の結果を既に報告した(J Biol Chem,2007)。さらに,その活性化薬レスベラトロールの心不全への効果をin vitro,in vivoの両面で検討中である。(1)SIRT1による細胞死の抑制EGFPにて標識した野生型SIRT1(WT),SIRT1の核移行シグナルに点変異を挿入することにより細胞質に局在するよう改変した変異体(mtNLS),または脱アセチル化酵素不活性変異体(H355Y)を作成し,親近し亜房に導入した。WT(核型)はアンチマイシンAやアンジオテンシンIIといった酸化ストレスによる細胞死を抑制するのに対して,この細胞保護効果はmtNLS(細胞質型)またはH355Yが導入された細胞では細胞保護効果は認められなかった。(2)SIRT1が酸化ストレスによる細胞死を抑制する機序WT(核型)およびmtNLS(細胞質型)をC2C12細胞に導入し内因性の酸化ストレス消去酵素の発現レベルを解析したところ,WT(核型)を導入した場合のみMnSODの発現が亢進した。またsiRNA法でMnSODの発現を抑制すると細胞死の抑制効果が消失した。(3)SIRT1活性化薬レスベラトロールの心不全に対する効果レスベラトロールを遺伝的拡張型心筋症の動物モデルであるTO2ハムスターに投与し,明らかな心不全が発症する生後35週齢の時点で通常の食餌のみを与えた個体と,心重量/体重比,左室心筋線維化,心筋BNPのmRNA発現,心エコーにより測定した左室駆出率を比較検討した。いずれの結果もレスベラトロールが心不全の重症度を軽減していた。