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ヒストン脱アセチル化酵素SIRT1の細胞内局在の調節と心不全治療への応用

组蛋白脱乙酰酶SIRT1亚细胞定位调控及其在心力衰竭治疗中的应用

基本信息

批准号：
18790505
负责人：
丹野雅也
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では長寿蛋白ヒストン脱アセチル化酵素SIRT1の心不全での機能について検討し,一部の結果を既に報告した(J Biol Chem,2007)。さらに,その活性化薬レスベラトロールの心不全への効果をin vitro,in vivoの両面で検討中である。(1)SIRT1による細胞死の抑制EGFPにて標識した野生型SIRT1(WT),SIRT1の核移行シグナルに点変異を挿入することにより細胞質に局在するよう改変した変異体(mtNLS),または脱アセチル化酵素不活性変異体(H355Y)を作成し,親近し亜房に導入した。WT(核型)はアンチマイシンAやアンジオテンシンIIといった酸化ストレスによる細胞死を抑制するのに対して,この細胞保護効果はmtNLS(細胞質型)またはH355Yが導入された細胞では細胞保護効果は認められなかった。(2)SIRT1が酸化ストレスによる細胞死を抑制する機序WT(核型)およびmtNLS(細胞質型)をC2C12細胞に導入し内因性の酸化ストレス消去酵素の発現レベルを解析したところ,WT(核型)を導入した場合のみMnSODの発現が亢進した。またsiRNA法でMnSODの発現を抑制すると細胞死の抑制効果が消失した。(3)SIRT1活性化薬レスベラトロールの心不全に対する効果レスベラトロールを遺伝的拡張型心筋症の動物モデルであるTO2ハムスターに投与し,明らかな心不全が発症する生後35週齢の時点で通常の食餌のみを与えた個体と,心重量/体重比,左室心筋線維化,心筋BNPのmRNA発現,心エコーにより測定した左室駆出率を比較検討した。いずれの結果もレスベラトロールが心不全の重症度を軽減していた。

The results of this study were reported in the first part of this study on the function of longevity protein deactivation enzyme SIRT1 (J Biol Chem, 2007).さらに,そのactivation 薬レスベラトロールの心不心へのeffectをin vitro, in vivoの両面で検柧ある. (1) SIRT1 suppresses cell death, identifies EGFP, wild-type SIRT1 (WT), and inserts SIRT1 into the wild-type SIRT1 (WT). Cytoplasmic enzyme inactivated allotype (mtNLS) and mtNLS were synthesized and introduced into the cytoplasmic enzyme inactive allotype (H355Y). WT(karyotype)はアンチマイシンAやアンジオテンシンIIといったAcidified ストレスによる Cell Death をSuppression するのに対して, The cell protective effect of このmtNLS (cytoplasmic type) is introduced into the cells and the cell protective effect of H355Y is recognized. (2) Introduction of SIRT1 into C2C12 cells through acidification of the cell death inhibitor WT (karyotype) and mtNLS (cytoplasmic type)しEndogenous acidification enzyme の発appears レベルをanalytic したところ, WT (karyotype) を introduction したoccasion のみMnSOD の発appears が Hyperactivity した. In the siRNA method, the inhibitory effect of MnSOD appears and the cell death is eliminated. (3) SIRT1 activation effect伝's tensile cardiomyopathy の animal モデルであるTO2 ハムスターにinvestment し, 明らかなcardiac insufficiency 発 syndrome The time point of 35 weeks after birth, the normal feeding time and the individual body weight, heart weight/body weight ratio, left ventricular myocardial line Dimensionalization, expression of BNP mRNA in the heart, determination of the left ventricular discharge rate in the heart, and comparison of the results. The results of the heart failure are severe and severe.