SHP2による薬剤toleranceを標的とした肺がん根治的治療の開発

SHP2靶向耐药性肺癌根治治疗进展

• 批准号: 21K08179
• 负责人: 市原 英基
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08179/
• 关键词: SHP2; EGFR; ALK; ROS1; tolerance; 非小細胞肺癌

肺がんは、様々な原因遺伝子異常に対応した分子標的薬により腫瘍が著明に縮小するが根治に至らない．これは一部のがん細胞（drug tolerant細胞）が残存し後に薬剤耐性となることが大きな要因である．SHP2（Src homology region 2 domain-containing phosphatase） は種々のがん増殖シグナルを下流に伝達する重要なチロシンホスファターゼであるが、申請者らは、このSHP2を阻害するとtolerant細胞の残存を抑制できる可能性を見出した．本研究では、様々なタイプの遺伝子異常を持つ肺がんでSHP2阻害によるtolerant細胞抑制効果を確認し、tolerant細胞におけるSHP2シグナルの重要性を明らかにする．研究の方法として、1) SHP2阻害薬による腫瘍残存抑制効果の確認、2) 残存腫瘍の網羅的解析（受容体チロシンリン酸化アレイ・遺伝子発現パネル解析）によるSHP2を介したtolerant細胞残存メカニズムの解明を行う．将来的にSHP2シグナル経路を標的とした、より根治性の高い治療開発につなげることを目標とする．昨年度までの検討ではSHP2/MAPK経路を介したCDK4/6シグナルがtolerant細胞の維持に関わる可能性示した．本年度は、EGFR遺伝子変異陽性肺癌細胞において、CDK4/6阻害薬とEGFR阻害薬を併用することにより、tolerance細胞を阻害し、EGFR単独よりもさらに効果的にがん細胞を抑制することを in vitroおよびin vivoの実験系により確認した.

The cause of lung cancer is abnormal, the molecular target is abnormal, the tumor is obvious, the size is small, the cure is small. The main reason for this is that some of the drug tolerant cells (drug tolerant cells) are resistant to the virus. SHP2 (Src homology region 2 domain-containing phosphatase) is resistant to the virus. The applicant is resistant to the virus. SHP2 is resistant to the virus. This study aims to confirm the inhibitory effect of SHP2 on tolerant cells and to clarify the importance of SHP2 inhibition in tolerant cells. Methods: 1) Identification of tumor survival inhibition effect of SHP2 inhibitor; 2) Analysis of tumor survival net (analysis of receptor acidification and gene generation); 2) Analysis of tumor survival inhibition effect of SHP2 inhibitor; 3) Identification of tumor survival inhibition effect of SHP2 inhibitor. Future SHP2 treatment pathway targets, radical and high level treatment development targets. The study last year showed the possibility of CDK4/6 in the SHP2/MAPK pathway and its role in the maintenance of tolerant cells. This year, EGFR-positive lung cancer cells, CDK4/6 inhibitors, EGFR inhibitors, tolerance cells, EGFR inhibitors, EGFR