ＡＬＫ遺伝子変異陽性肺癌に対するＡＬＫ阻害薬と血管新生阻害薬の併用効果の検討

ALK抑制剂和血管生成抑制剂联合治疗ALK基因突变阳性肺癌的研究

• 批准号: 24790813
• 负责人: 市原 英基
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2013-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790813/
• 关键词: ALK阻害薬

1. ALK 遺伝子変異陽性肺癌に対するALK 阻害薬＋血管新生阻害薬の有効性の検討　　　　我々は、ALK融合遺伝子を持つ肺癌細胞株であるH2228およびABC-11を用いて、ALK阻害薬であるAF802（CH5424802）の持続的暴露を行うことで、AF802耐性株であるH2228CHRおよびABC11CHRを樹立した。親株であるH2228およびABC-11はAF802に高い感受性を示す(IC50: H2228 0.030±0.020μM, ABC11 0.32± 0.087μM)のに対し、H2228CHR・ABC-11CHRはAF802に高い耐性を示した(IC50: H2228CHR 3.9±0.84μM, ABC-11CHR 5.3±0.91 μM)。しかし、これら細胞株に対して血管新生阻害薬であるbevacizumabはin vitroでの効果を認めなった。2. ALK 遺伝子変異陽性肺癌に対するALK 阻害薬＋EGFR 阻害薬の有効性の検討上記、H2228CHRはALKだけでなくEGFRが活性化していることをwesernblottingにて証明した。H2228CHRに対するAF802単剤での細胞増殖率は87%であったのに対し、EGFR阻害薬（erlotinib）+ AF802の併用では47%と有意に増殖を抑制していた。3. EGFR 遺伝子変異陽性肺癌に対するEGFR 阻害薬＋血管新生阻害薬の有効性の検討EGFR遺伝子変異を要する肺癌細胞株H1975のゼノグラフトを作製し、腫瘍抑制効果を検討した。EGFR阻害薬であるBIBW2992+cetuximabの2剤併用療法と比較し、血管新生阻害薬であるbevacizumabを加えた3剤併用療法で腫瘍縮小効果が強い傾向を認めた。

1. An Effective Study of ALK Inhibitors + Angiogenesis Inhibitors for ALK Gene Heterogeneous Positive Lung Cancer The ALK fusion gene was used in lung cancer cell lines H2228 and ABC-11, and the ALK inhibitor was used in AF802 (CH5424802). The parent plants H2228 and ABC-11 showed high medium sensitivity to AF802 (IC50: H2228 0.030±0.020μM, ABC-11 0.32± 0.087μM), and H2228CHR·ABC-11CHR showed high medium tolerance to AF802 (IC50: H2228CHR 3.9±0.84μM, ABC-11CHR 5.3±0.91 μM). Bevacizumab in vitro inhibition of angiogenesis 2. ALK +EGFR inhibitors are effective in ALK +EGFR inhibitors for ALK-positive lung cancer, and H2228CHR has been shown to be active in EGFR. Cell proliferation in H228 CHR alone was 87%, and in combination with EGFR inhibitor (erlotinib) and AF802 was 47%. 3. EGFR gene expression in lung cancer cell line H1975 was investigated for EGFR inhibition and angiogenesis inhibition. EGFR Inhibitor: BIBW2992+cetuximab 2-part Combination Therapy: Comparison, Angiogenesis Inhibitor: Bevacizumab 3-part Combination Therapy

项目成果

Switching oncogene signaling in a highly selective ALK tyrosine kinase inhibitor CH5424802 resistant cells

在高选择性 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 CH5424802 耐药细胞中切换癌基因信号传导

• 发表时间: 2013
• 作者: Saito T;Hasegawa Y;Ishigaki Y;Yamada T;Gao J;Imai J;Uno K;Kaneko K;Ogihara T;Shimosawa T;Asano T;Fujita T;Oka Y;Katagiri H.;玉川祐司;玉川祐司;玉川祐司;Tamagawa Y;Tamagawa Y;玉川祐司;Masaya Sakamoto;Hirofumi Suzuki;Hirofumi Suzuki;Hirofumi Suzuki;Yosuke Kayama;江口航生;Katsuno T;Yasuda K;Yasuda K;Abe H;村上 学;村上 学;磯崎 英子
• 通讯作者: 磯崎 英子