ペリオスチンを基軸とした新規肺線維化機序の解明と間質性肺炎の新たな治療戦略の構築

阐明基于骨膜素的新型肺纤维化机制并构建间质性肺炎治疗新策略

• 批准号: 21K08182
• 负责人: 南里 康弘
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Saga University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08182/
• 关键词: ペリオスチン; SOX11; 線維化; 強皮症; 間質性肺炎

間質性肺炎は肺組織での不可逆的な線維化を伴い予後も極めて悪く、新しい治療薬の開発が求められている。我々は、マトリセルラータンパク質の一つであるペ リオスチンが、肺線維化の形成に重要な役割を果たしていることを世界に先駆けて明らかにしてきた。また、最近、転写因子の一つであるSOX11がペリオスチン の発現を誘導し、肺線維化に関与している可能性を示唆した。しかし、SOX11による線維化機序については全く知られていない。そこで間質性肺炎を含む線維化疾患における SOX11による新規の線維化機序の解明を目的とし、線維化におけるSOX11転写機構の解析を行った。1. SOX11による転写機構を介した間質性肺炎の発症機序の解析 予備的実験において、正常線維芽細胞に対するTGF-b刺激とSOX11発現抑制の効果の組み合わせにより、ペリオスチンの発現誘導が低下する結果を得てい る。以下の項目により、線維化におけるSOX11の重要性について解析した。(1) コンディショナルSOX11欠損マウスを用いたブレオマイシンによる肺線維化形成 の検討 コンディショナルSOX11欠損マウスにより線維化形成が抑制されていた。これよりSOX11が線維化因子を誘導し線維化を増悪している可能性が示唆され た。(2) 皮膚線維化モデルマウスを用いた解析から、皮膚線維化においてもSOX11が重要であることを証明した。2. TGF-bシグナル経路におけるSOX11依存的線維化因子の探索・解析 正常線維芽細胞に対するTGF-b刺激とSOX11発現抑制の効果の組み合わせをDNAマイクロアレイで解析することにより、SOX11依存的にTGF-bにより誘導される遺伝子群 (SOX11依存的線維化促進因子)の存在を明らかにし、qPCRにより証明した。

Interstitial pneumonia is accompanied by irreversible linear development of lung tissue, and new treatments are being developed. We are the world's leading experts in the field of lung maintenance. SOX11 is the most important factor in the development of lung cancer. SOX11 is the first time that the linear dimensional mechanism has been fully understood. SOX11 provides a new definition of the linear maintenance mechanism for interstitial pneumonia, including linear maintenance disorders. 1. SOX11 gene expression mechanism was mediated by TGF-b stimulation and SOX11 gene expression inhibition. The importance of SOX11 is analyzed in the following items: (1)SOX 11 is under damage. This is because SOX11 has a linear dimension factor that increases the likelihood of linear dimension. (2)Skin line maintenance is important because it can be analyzed and proven. 2. TGF-b-dependent linear factors in response to SOX11 expression inhibition in normal linear cells were analyzed and the existence of SOX11-dependent TGF-b-dependent linear factors was demonstrated by qPCR.

项目成果

A positive loop formed by SOX11 and periostin upregulates TGF-β signals leading to skin fibrosis

SOX11 和骨膜素形成的正环上调 TGF-β 信号，导致皮肤纤维化

• DOI: 10.1016/j.jid.2022.12.008
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Investigative Dermatology
• 影响因子: 6.5
• 作者: Nanri Yasuhiro;Nunomura Satoshi;Honda Yuko;Takedomi Hironobu;Yamaguchi Yukie;Izuhara Kenji
• 通讯作者: Izuhara Kenji

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