ペリオスチンを基軸とした新規肺線維化機序の解明と間質性肺炎の新たな治療戦略の構築

間質性肺炎は肺組織での不可逆的な線維化を伴い予後も極めて悪く、新しい治療薬の開発が求められている。我々は、マトリセルラータンパク質の一つであるペ リオスチンが、肺線維化の形成に重要な役割を果たしていることを世界に先駆けて明らかにしてきた。また、最近、転写因子の一つであるSOX11がペリオスチン の発現を誘導し、肺線維化に関与している可能性を示唆した。しかし、SOX11による線維化機序については全く知られていない。そこで間質性肺炎を含む線維化疾患における SOX11による新規の線維化機序の解明を目的とし、線維化におけるSOX11転写機構の解析を行った。1. SOX11による転写機構を介した間質性肺炎の発症機序の解析 予備的実験において、正常線維芽細胞に対するTGF-b刺激とSOX11発現抑制の効果の組み合わせにより、ペリオスチンの発現誘導が低下する結果を得てい る。以下の項目により、線維化におけるSOX11の重要性について解析した。(1) コンディショナルSOX11欠損マウスを用いたブレオマイシンによる肺線維化形成 の検討 コンディショナルSOX11欠損マウスにより線維化形成が抑制されていた。これよりSOX11が線維化因子を誘導し線維化を増悪している可能性が示唆され た。(2) 皮膚線維化モデルマウスを用いた解析から、皮膚線維化においてもSOX11が重要であることを証明した。2. TGF-bシグナル経路におけるSOX11依存的線維化因子の探索・解析 正常線維芽細胞に対するTGF-b刺激とSOX11発現抑制の効果の組み合わせをDNAマイクロアレイで解析することにより、SOX11依存的にTGF-bにより誘導される遺伝子群 (SOX11依存的線維化促進因子)の存在を明らかにし、qPCRにより証明した。

間質性肺炎は肺組織での不可逆的な線維化を伴い予後も極めて悪く、新しい治療薬の開発が求められている。我々は、マトリセルラータンパク質の一つであるペ リオスチンが、肺線維化の形成に重要な役割を果たしていることを世界に先駆けて明らかにしてきた。また、最近、転写因子の一つであるSOX11がペリオスチン の発現を誘導し、肺線維化に関与している可能性を示唆した。しかし、SOX11による線維化機序については全く知られていない。そこで間質性肺炎を含む線維化疾患における SOX11による新規の線維化機序の解明を目的とし、線維化におけるSOX11転写機構の解析を行った。1. SOX11による転写機構を介した間質性肺炎の発症機序の解析 予備的実験において、正常線維芽細胞に対するTGF-b刺激とSOX11発現抑制の効果の組み合わせにより、ペリオスチンの発現誘導が低下する結果を得てい る。以下の項目により、線維化におけるSOX11の重要性について解析した。(1) コンディショナルSOX11欠損マウスを用いたブレオマイシンによる肺線維化形成 の検討 コンディショナルSOX11欠損マウスにより線維化形成が抑制されていた。これよりSOX11が線維化因子を誘導し線維化を増悪している可能性が示唆され た。(2) 皮膚線維化モデルマウスを用いた解析から、皮膚線維化においてもSOX11が重要であることを証明した。2. TGF-bシグナル経路におけるSOX11依存的線維化因子の探索・解析 正常線維芽細胞に対するTGF-b刺激とSOX11発現抑制の効果の組み合わせをDNAマイクロアレイで解析することにより、SOX11依存的にTGF-bにより誘導される遺伝子群 (SOX11依存的線維化促進因子)の存在を明らかにし、qPCRにより証明した。