肺線維芽細胞に焦点を当てた間質性肺炎と肺癌を結びつける分子病態の解明

阐明间质性肺炎和肺癌之间的分子病理学，重点关注肺成纤维细胞

基本信息

批准号：
21K08200
负责人：
野口智史
金额：
$ 2.58万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

間質性肺炎は喫煙とは独立した肺癌の危険因子の一つであるが、両疾患を結びつける分子病態は未解明の部分が多い。まず公共データベースを用いた解析を行い、BMPアンタゴニストの一つであるGREM1（Gremlin-1）に注目した。前年度では特発性肺線維症(IPF)患者から得られた肺組織のscRNA-seqの公共データの解析及びIPF患者の肺を用いた高感度RNA-ISH法により、GREM1はPOSTN-highの筋線維芽細胞で比較的特異的に高発現であることを見出した。今年度はヒト胎児肺線維芽細胞株HFL-1及び間質性肺炎の移植肺から独自に樹立した初代培養肺線維芽細胞を用いて、GREM1の機能解析及び発現制御メカニズムを解明した。エピジェネティクス解析によりGREM1遺伝子発現はTGF-b/SMADシグナル、YAP/TAZ-TEADシグナルによって制御される可能性が示唆されたため、それを阻害剤やsiRNAを用いた細胞実験で確かめた。特にTGF-b投与によるGREM1発現の上昇はqRT-PCRによりRNAレベル、ELISAにより培養上清での蛋白レベル両者で確認することができた。さらにGREM1に対するsiRNAを用いた実験で、GREM1が細胞増殖やコラーゲンゲル収縮を促進すること、各種コラーゲン発現を増加させることを見出した。以上よりGREM1が肺線維芽細胞において線維化を促進させる役割を持つことが示された。公共データベースを用いた解析ではGREM1は肺癌における予後因子となる可能性が示唆されており、今後は間質性肺炎と肺癌を結びつける分子病態におけるGREM1の役割を詳細に検討していく予定である。

间质性肺炎是独立于吸烟的肺癌的危险因素之一，但是与两种疾病联系起来的许多分子病理学尚未了解。首先，我们使用公共数据库进行了分析，并专注于BMP拮抗剂之一Grem1（Gremlin-1）。在上一年，我们分析了从特发性肺纤维化患者（IPF）获得的肺组织中的SCRNA-SEQ数据，并通过使用IPF患者的肺使用高敏感性RNA-ish方法，我们发现GREM1在后肌纤维蛋白脂蛋白肌瘤后相对明确地表达了。今年，我们使用了独立于人类胎儿肺成纤维细胞和间质性肺炎移植的肺独立于建立的原发性培养的肺成纤维细胞，以阐明GREM1表达控制的功能分析和机制。表观遗传分析表明，GREM1基因表达可以受TGF-B/SMAD信号和YAP/TAZ-TEAD信号的调节，并且在使用抑制剂和siRNA的细胞实验中证实了这一点。特别是，QRT-PCR在RNA水平上证实了由于TGF-B给药引起的GREM1表达的增加，而ELISA培养上清液中的蛋白质水平也得到了证实。此外，在使用siRNA进行GREM1的实验中，我们发现GREM1促进了细胞增殖和胶原凝胶收缩，并增加了各种胶原蛋白的表达。从上面的角度来看，GREM1在促进肺成纤维细胞中的纤维化中起作用。使用公共数据库的分析表明，GREM1可能是肺癌的预后因素，将来我们将详细研究GREM1在将间质肺炎和肺癌联系起来的分子病理学中的作用。

项目成果

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