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COMMD5による急性腎障害から慢性腎臓病への進展予防メカニズムの解明

阐明 COMMD5 阻止急性肾损伤进展为慢性肾病的机制

基本信息

批准号：
21K08239
负责人：
松田裕之
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nihon University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで、急性腎障害(AKI)は治る病気と考えられていたが、世界では毎年1300万人が罹患し、170万人が死亡に至っているとの報告もあり、その死亡率の高さや長期入院の要因となることが再認識されている。また、生活習慣病や癌などの基礎疾患を持つ患者がAKIを起こすと、治療の選択肢が限られ、長期予後が著しく悪化することが知られており、AKIの早期治療介入と慢性腎臓病(CKD)への進展予防について注目されるようになった。本研究計画では、尿細管上皮細胞の細胞死による尿細管の健全性の破綻が、AKIの発症・進展に関わっているのではないか。そして、COMMD5/HCaRGは、カドヘリンなどの細胞間構造の安定性を制御して尿細管の健全性を保ち、細胞が受ける障害を軽減することでAKIの発症を予防し、CKDへの進展を抑制しているのではないかと仮説を立てた。野生型マウスの薬剤性AKIモデルで観られたカドヘリンなどの細胞間接着因子の破壊と、損傷ミトコンドリアや2次リソソームの蓄積は、COMMD5高発現マウスで減少しており、腎機能障害や組織障害も軽減されていた。薬剤及び虚血障害後のCKDモデルにおいて、COMMD5は腎萎縮及び間質の線維化を抑制していた。COMMD5高発現培養細胞に酸化ストレスを加え、COMMD5の細胞保護メカニズムを検討した。コントロール群では、活性酸素種の産生増加が認められ、in vivoと同様に、損傷ミトコンドリアやリポフスチン顆粒の蓄積が観察された。また、ミトコンドリアJNKの活性化を伴ったアポトーシスの増加が観察された。COMMD5は、膜輸送体であるCCC-レトリーバー複合体を形成することが知られており、何らかの細胞内膜輸送の制御を介して尿細管の健全性を保つ事で、活性酸素種の産生が抑制され、ミトコンドリア障害やオートファジー機能不全が軽減され、腎保護に働くと考えられた。

Acute kidney disease (AKI) affects 13 million people worldwide each year, 1.7 million people die, and the main causes of long-term hospital admissions are re-recognized. In addition, patients with underlying diseases such as lifestyle diseases and cancer may be affected by AKI, treatment options may be limited, and long-term changes may occur. Early treatment of AKI may prevent progression of chronic kidney disease (CKD). This study aims to investigate the cell death of urinary tubule epithelial cells, the weakness of urinary tubule integrity, and the development and progression of AKI. COMMD5/HCaRG is designed to control the stability of cellular structures, protect the integrity of urinary tubules, and reduce cellular damage, thereby preventing the development of AKI and inhibiting the progression of CKD. wild-type AKI has been shown to decrease the expression of CIMD5, renal function impairment, and tissue damage due to the breakdown of CIMD5 and the accumulation of CIMD5. The CKD cells after drug and blood deficiency are inhibited by COMMD5, which inhibits kidney atrophy and interstitial fibrosis. COMMD 5 cell culture system is developed to protect cells from acidification. The increase of active acid species production in vivo and accumulation of active acid species in vivo was observed. The activation of JNK and the enhancement of JNK activity are investigated. COMMD5 is a membrane transporter that regulates the formation of CCC-free complexes, inhibits the production of active acid species, inhibits the loss of CCC-free function, and protects the kidneys.