COMMD5による急性腎障害から慢性腎臓病への進展予防メカニズムの解明

点击翻译按钮获取中文摘要

これまで、急性腎障害(AKI)は治る病気と考えられていたが、世界では毎年1300万人が罹患し、170万人が死亡に至っているとの報告もあり、その死亡率の高さや長期入院の要因となることが再認識されている。また、生活習慣病や癌などの基礎疾患を持つ患者がAKIを起こすと、治療の選択肢が限られ、長期予後が著しく悪化することが知られており、AKIの早期治療介入と慢性腎臓病(CKD)への進展予防について注目されるようになった。本研究計画では、尿細管上皮細胞の細胞死による尿細管の健全性の破綻が、AKIの発症・進展に関わっているのではないか。そして、COMMD5/HCaRGは、カドヘリンなどの細胞間構造の安定性を制御して尿細管の健全性を保ち、細胞が受ける障害を軽減することでAKIの発症を予防し、CKDへの進展を抑制しているのではないかと仮説を立てた。野生型マウスの薬剤性AKIモデルで観られたカドヘリンなどの細胞間接着因子の破壊と、損傷ミトコンドリアや2次リソソームの蓄積は、COMMD5高発現マウスで減少しており、腎機能障害や組織障害も軽減されていた。薬剤及び虚血障害後のCKDモデルにおいて、COMMD5は腎萎縮及び間質の線維化を抑制していた。COMMD5高発現培養細胞に酸化ストレスを加え、COMMD5の細胞保護メカニズムを検討した。コントロール群では、活性酸素種の産生増加が認められ、in vivoと同様に、損傷ミトコンドリアやリポフスチン顆粒の蓄積が観察された。また、ミトコンドリアJNKの活性化を伴ったアポトーシスの増加が観察された。COMMD5は、膜輸送体であるCCC-レトリーバー複合体を形成することが知られており、何らかの細胞内膜輸送の制御を介して尿細管の健全性を保つ事で、活性酸素種の産生が抑制され、ミトコンドリア障害やオートファジー機能不全が軽減され、腎保護に働くと考えられた。