免疫学的腎炎モデルにおけるADAMTS13を介した腎臓での血栓形成機構の解明

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ADAMTS13は止血因子であるVWFの特異的切断酵素として働く一方で、抗炎症作用も有する血中タンパク質である。本研究は、ADAMTS13欠損（KO）マウスを用いた免疫学的腎炎（NTN）モデルの病態解析を通して、ADAMTS13による腎臓での血栓制御機構を分子レベルで明らかにすること、腎局所に発現する同酵素の役割を解明することを目的としている。申請者らはこれまでに、野生型（WT）マウスとADAMTS13-KOマウスに当研究室オリジナルのNTS（ラット腎糸球体基底膜に対するヒツジ抗血清）を投与すると、KOマウスではTTP様症状を呈し、WTに比べて生存率が低下することを明らかにした。病態解析の結果、NTS投与後のKOマウスではWTに比べ血中VWF値が有意に上昇し、各種臓器にVWF抗体陽性の血栓形成が認められた。令和4年度は、ADAMTS13-KOのNTNモデルにおける組み換えヒトADAMTS13の治療効果を検討し、同酵素の投与はKOマウスに認められるTTP様症状や生存率を改善することを明らかにした。さらには、in vitroの実験系において、NTS投与後のKOマウスではWTに比べ血小板凝集能が亢進することを示唆するデータも得られた。また、NTS投与後のKOマウスに認められる病態の形成には好中球よりもむしろ補体が何らかの形で関与する可能性を示すデータが得られ、現在、解析を進めている。令和5年度は、NTS投与KOマウスと補体との関連性をより詳細に解析するとともに、得られた結果を国内外の学会や英文誌等で発表する。