レニン-アンジオテンシン系最終段階因子ＡＴ４の新規高感度測定法による病態解析

使用新的高灵敏度测量方法对肾素-血管紧张素系统末期因子AT4进行病理分析

• 批准号: 21K08273
• 负责人: 此下 忠志
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: University of Fukui
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08273/
• 关键词: レニン－アンジオテンシン系; アンジオテンシンIV受容体; LNPEP; 遺伝子多型; 高血圧; 慢性腎臓病; 糖尿病; 妊娠高血圧腎症（子癇前症）; 高血圧学; レニン-アンジオテンシン系; アンジオテンシン受容体; AT4

これまで腎組織の網羅的発現解析から、高血圧/糖尿病に特異的な遺伝子、アンジオテンシンIV受容体（AT4）を抽出した。この分子はレニン-アンジオテンシン系の構成要素であると同時に、インスリン調節性アミノペプチダーゼ（IRAP）と同一分子であり糖代謝にも関与する。即ち血圧異常と代謝障害とを繋ぐKey Moleculeである可能性が示唆される。そこで可溶成分に対しポリクローナル抗体で感度1.0μg/mlの測定系を確立し、生活習慣病のバイオマーカーとなることが期待された（科研費C、平成22～24年）。次にモノクローナル抗体による改善を図り、感度20 pg/mlの高感度測定系を独自開発した（科研費C、平成25～27年）。さらに同遺伝子多型を解析し、症例対照研究で、血漿濃度は、肥満者、CKD症例で有意に低値となった。またAT4の1遺伝子多型により濃度差のあることが判明し、測定系の正当性が裏打ちされるとともにAT4濃度は遺伝子型の中間表現型となり得るという重要な可能性が出てきた（科研費C、平成29～令和元年）。今回、AT4（遺伝子型と血漿濃度）が前向き評価により心血管病、透析導入、死亡などとの相関を解析し、さらに内分泌疾患や妊娠関係病態と相関を解析する。これによりバイオマーカーとしての意義と有用性を一層高める。2年目は予定通り、1）対象・試料の収集とデータベースのさらなる整備。2）ほぼ方法の確立している測定系に対するロット間ばらつきの調整、希釈限界の適正化の継続。3）対象を従来の高血圧、CKD、糖尿病等から内分泌系疾患や妊娠関連病態へ広げつつの測定推進の遂行。4）遺伝子多型の解析の適正化等を実施し得た。

こ れ ま で kidney の snare 発 now parse か ら, high blood 圧 / diabetes に な of specific 伝, ア ン ジ オ テ ン シ ン IV by let body (AT4) を spare し た. こ の molecular は レ ニ ン - ア ン ジ オ テ ン シ ン is の components で あ る と に, at the same time イ ン ス リ ン regulatory ア ミ ノ ペ プ チ ダ ー ゼ (Iraq) と same molecular で あ り sugar metabolism に も masato and す る. That is, the possibility of ち abnormal blood pressure と metabolic disorder とを繋ぐKey Moleculeである が indicates される. そ こ で soluble ingredient に し seaborne ポ リ ク ロ ー ナ ル antibody で sensitivity 1.0 mu g/ml の determination を established し, lifestyle disease の バ イ オ マ ー カ ー と な る こ と が expect さ れ た (KeYanFei C, pp.47-53 22 ~ 24 years). Time に モ ノ ク ロ ー ナ ル antibody に よ る improve を 図 り, sensitivity 20 pg/ml の Gao Gan degree measurement system を open 発 し た (KeYanFei C, pp.47-53 25 ~ 27 years). Youdaoplaceholder0 homolog 伝 polymorphism を analysis of さらに, comparative study of symptoms で, plasma concentration, obese individuals, CKD cases で intentionally に low value となった. ま た AT4 の type more than 1 son survived 伝 に よ り concentration difference の あ る こ と が.at し justification, determination of の playing ち が さ れ る と と も に AT4 concentration は heritage 伝 sub-type の intermediate phenotypes と な り have る と い う が out important な possibility て き た (KeYanFei C, pp.47-53 29 ~ or first year). Today back, AT4 (legacy 伝 sub-type と plasma concentration) が forward き review 価 に よ り cardiovascular disease, dialysis import, death な ど と の phase masato を analytical し, さ ら に endocrine disorders や masato is pathological pregnancy と phase masato を parsing す る. Youdaoplaceholder5 れによ バ バ バ バ れによ カ カ カ と て て と と meaning と usefulness を one layer high める. For the 2-year term, it is determined to conduct とデ, 1) preparation of sample collection とデ, タベ, ス, さらなる. 2) The ほぼ method <e:1> establishes that the <s:1> て る る る measurement system is に against するロット, and the ばら <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> is adjusted and the elimination limit <s:1> is corrected 継続. 3) To promote the implementation of <s:1> ら endocrine system disorders such as を従 high blood pressure, CKD, diabetes, や pregnancy-related pathological conditions へ broad げ げ を従. 4) The analysis of the multiple types of 伝 seeds, the normalization of <s:1>, and the implementation of を results in た.

项目成果

研究者の最新動向：トランスクリプトーム解析により抽出した新RA系因子AT4の分子遺伝学的解析．

研究人员最新动向：通过转录组分析提取的新的RA相关因子AT4的分子遗传学分析。

• 发表时间: 2021
• 期刊: Precision Medicine
• 作者: 秋山 由雅子;前川 正充;菊地 晃一;何 欣蓉;一條 真梨子;鈴木 千登世;渡邊 駿;豊原 敬文;鈴木 健弘;富岡 佳久;阿部高明;此下忠志
• 通讯作者: 此下忠志

Establishment of a new specific high sensitivity measurement system for soluble angiotensin IV receptor.

新型可溶性血管紧张素IV受体特异高灵敏度测量系统的建立。

• 发表时间: 2021
• 作者: Konoshita T;Azuma S;Sugiyama M;Furutani M;Kaeriyama S;Saito R;Sato S;Imagawa M;Zenimaru Y;Suzuki J;Fujii M;Makino Y
• 通讯作者: Makino Y

Hormone-sensitive lipase protects adipose triglyceride lipase-deficient mice from lethal lipotoxic cardiomyopathy.

• DOI: 10.1016/j.jlr.2022.100194
• 发表时间: 2022-05
• 期刊: JOURNAL OF LIPID RESEARCH
• 影响因子: 6.5
• 作者: Yamada, Mika;Suzuki, Jinya;Sato, Satsuki;Zenimaru, Yasuo;Saito, Rie;Konoshita, Tadashi;Kraemer, Fredric B.;Ishizuka, Tamotsu
• 通讯作者: Ishizuka, Tamotsu

Genetic association study of Covid-19 receptor ACE2 with diabetic nephropathy.

Covid-19受体ACE2与糖尿病肾病的遗传关联研究。

• 发表时间: 2022
• 作者: Konoshita T;Mizuya K;Azuma S;Kasahara M;Sugiyama M;Furutani M;Kaeriyama S;Nakaya T;Yamada M;Ichikawa M;Saito R;Sato S;Imagawa M;Zenimaru Y;Suzuki J;Fujii M;Makino Y
• 通讯作者: Makino Y

研究者の最新動向：新レニン-アンジオテンシン系因子AT4の分子遺伝学的解析と新高感度測定系．

研究人员最新动态：新型肾素-血管紧张素系统因子AT4的分子遗传学分析和新型高灵敏测量系统。

• 发表时间: 2021
• 期刊: Precision Medicine
• 作者: Handa Takaya;Mori Keita P.;Ishii Akira;Ohno Shoko;Kanai Yugo;Watanabe-Takano Haruko;Yasoda Akihiro;Kuwabara Takashige;Takahashi Nobuyuki;Mochizuki Naoki;Mukoyama Masashi;Yanagita Motoko;Yokoi Hideki;此下忠志
• 通讯作者: 此下忠志