遺伝性ポルフィリン症におけるヘム生合成に関する新規代謝経路の解明

阐明遗传性​​卟啉症血红素生物合成的新代谢途径

• 批准号: 21K08317
• 负责人: 中野 創
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08317/
• 关键词: ポルフィリン症; 遺伝性コプロポルフィリン症; コプロポルフィリノーゲン酸化酵素; ヘム生合成系

最近、我々は遺伝性コプロポルフィリン症の1症例においてCPOX遺伝子変異解析を行い、転写開始点に変異を有するホモ接合体であることを明らかにした。遺伝子変異導入ベクターを用いた実験で、変異CPOXタンパクはミトコンドリアに移動できないことが判明した。CPOXは細胞質からミトコンドリアに移動して初めて酵素活性が発揮されるとされてきたため、従来知られるヘム生合成経路以外の副経路の存在が示唆された。そこでヒト由来培養細胞を用い、実際の患者と同じ変異を有する遺伝子改変細胞を作成し、新規のヘム生合成経路の有無を解析する。さらに、遺伝子改変モデルマウスを作成し、ヘム代謝経路や病的表現型の解析を行う。我々が解析した遺伝性コプロポルフィリン症（HCP）ではCPOX遺伝子のホモの変異のため、わずかに短いCPOXタンパクが作られるが、これはミトコンドリアに移動できないことが変異タンパク発現実験で明らかになった。これまでCPOXはミトコンドリアに移動しないと酵素活性を発揮できないとされてきたが、我々の症例は軽症例であり、ヘム生合成系はある程度維持されている。従って、従来知られてきたヘム生合成系の代謝経路以外の副経路の存在が強く示唆されるため、本研究でこの問題を明らかにする。ヒト肝癌由来HepG2細胞を用い、リコンビナント変異CPOXタンパクの活性測定を行ったところ、正常CPOXタンパクと同程度の活性を有することが分かった。ヒト由来培養細胞HeLaを用いたCRISPER/Cas9システムを用い、TIC1変異導入細胞の構築を試みているが、まだ完成していない。

Recently, we have a case of CPOX gene mutation analysis, and a case of CPOX gene mutation analysis. The difference between CPOX and CPOX is the difference between CPOX and CPOX. CPOX is the first enzyme activity to be detected in the cytoplasm and the presence of accessory pathways other than the primary pathway. This is the analysis of the use of cultured cells and the existence of different gene synthesis pathways in patients. The phenotype analysis of metabolic pathways and diseases was carried out. We analyze CPOX genetic disorders (HCP), which are different from CPOX genetic disorders, and we analyze CPOX genetic disorders. This is why CPOX is so active in all kinds of diseases, and why it is so active in all kinds of diseases. The existence of accessory pathways other than the metabolic pathways in the biosynthetic system is a strong indicator of this problem. HepG2 cells were used to determine the activity of different CPOX. The CRISPER/Cas9 system was used in the construction of HeLa cells, and the TIC1 system was successfully constructed.

项目成果

ヘム生合成とポルフィリン症

血红素生物合成和卟啉症

• 发表时间: 2022
• 作者: Utsunomiya A;Hasegawa M;Oyama N;Asano Y;Endo H;Fujimoto M;Goto D;Ishikawa O;Kawaguchi Y;Kuwana M;Ogawa F;Takahashi H;Tanaka S;Sato S;Takehara K;Ihn H.;中野 創
• 通讯作者: 中野 創

代謝異常疾患における皮膚病変の特徴 ポルフィリン症

代谢性疾病皮肤病变特点：卟啉症

• 发表时间: 2021
• 作者: Hasegawa T;Iino S;Kitakaze K;Kato T;Kabata D;Oyama N;Hasegawa M;中野 創
• 通讯作者: 中野 創

The second Japanese case of porphyria cutanea tarda with a novel genetic mutation in UROD

日本第二例迟发性皮肤卟啉症，其 UROD 基因突变

• DOI: 10.1111/1346-8138.16156
• 发表时间: 2021
• 期刊: J Dermatol
• 影响因子: 3.1
• 作者: Yamada M;Nakano H;Ogita A;Saeki H;Ansai SI.
• 通讯作者: Ansai SI.

Novel mutation in the UROS gene causing congenital erythropoietic porphyria in an elderly Japanese female

UROS 基因的新突变导致日本老年女性先天性红细胞生成性卟啉症

• DOI: 10.1111/1346-8138.16340
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Dermatol
• 影响因子: 3.1
• 作者: Suzuki H;Namiki T;Enzan N;Tanaka A;Nakano H.
• 通讯作者: Nakano H.