活性値の乖離に着目した血友病性関節症の病態解明とアンメットニーズの開拓

血友病で欠損する凝固因子の活性測定法には凝固一段法(one stage assay:OSA)と合成基質法(chromogenic substrate assay:CSA)の二つの測定法があるが、測定法の違いにより値が大きく乖離する症例が一定数存在する。これらの症例では関節内出血の症状はなくとも関節症が進行する。あるいは、活性値から予測される以上に出血頻度が高いといった症例経験から以下の３つのアームからなる研究を実施し、サイレントに進行する血友病性関節症の発症メカニズムと２つの活性測定法の持つ意味について追及している。①患者血漿を用いた血液凝固アッセイによる止血機能解析：OSAやCSAの測定条件を様々に変化させることにより、各バリアントにおけるFVIIIやFIXの止血機能の特徴を追求している。またトロンビン生成試験をベースに試薬や反応時間を変化させることによる変化も評価し、包括的な止血能に対する影響も評価している。②該当患者を対象とした関節エコーによる関節症評価：血友病性関節症の評価には従来レントゲンが用いられてきたが、近年は関節エコーやMRIによる評価の有用性が報告されるようになってきた。そのため、本研究では研究分担者により、血友病患者を対象に関節エコーを実施。様々な病的背景を持つ患者に対して実施することにより、血友病性関節症で見られる所見を集積し、血液凝固学的データと併せて評価することにより、サイレントに進行する血友病性関節症の病態を追求している。③遺伝子組み換え血友病Aマウスを用いた微小関節内出血/関節症モデルによる病態解析：FVIIIが欠損する血友病Aモデルマウスを用いて、足関節に30G針で穿刺することにより、関節内出血を惹起する関節内出血モデルをセットアップし、動物モデルによる関節症の発症メカニズムの追求を行った。

血友病で欠損する凝固因子の活性測定法には凝固一段法(one stage assay:OSA)と合成基質法(chromogenic substrate assay:CSA)の二つの測定法があるが、測定法の違いにより値が大きく乖離する症例が一定数存在する。これらの症例では関節内出血の症状はなくとも関節症が進行する。あるいは、活性値から予測される以上に出血頻度が高いといった症例経験から以下の３つのアームからなる研究を実施し、サイレントに進行する血友病性関節症の発症メカニズムと２つの活性測定法の持つ意味について追及している。①患者血漿を用いた血液凝固アッセイによる止血機能解析：OSAやCSAの測定条件を様々に変化させることにより、各バリアントにおけるFVIIIやFIXの止血機能の特徴を追求している。またトロンビン生成試験をベースに試薬や反応時間を変化させることによる変化も評価し、包括的な止血能に対する影響も評価している。②該当患者を対象とした関節エコーによる関節症評価：血友病性関節症の評価には従来レントゲンが用いられてきたが、近年は関節エコーやMRIによる評価の有用性が報告されるようになってきた。そのため、本研究では研究分担者により、血友病患者を対象に関節エコーを実施。様々な病的背景を持つ患者に対して実施することにより、血友病性関節症で見られる所見を集積し、血液凝固学的データと併せて評価することにより、サイレントに進行する血友病性関節症の病態を追求している。③遺伝子組み換え血友病Aマウスを用いた微小関節内出血/関節症モデルによる病態解析：FVIIIが欠損する血友病Aモデルマウスを用いて、足関節に30G針で穿刺することにより、関節内出血を惹起する関節内出血モデルをセットアップし、動物モデルによる関節症の発症メカニズムの追求を行った。