造血におけるSamd9/9L変異体の機能解析と新規ヒト様モデルマウスの作製

Samd9/9L突变体造血功能分析及新型类人小鼠模型的建立

• 批准号: 21K08395
• 负责人: 長町 安希子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08395/
• 关键词: MDS; Samd9/9L症候群; Samd9/9L; 骨髄異形成症候群

7q欠失MDSの責任遺伝子のひとつであるSamd9とSamd9L遺伝子（以降Samd9/9L）は、機能獲得型の変異により、非常に稀な幼児の7q欠失MDSが多発する「Samd9/9L症候群」を引き起こすことが知られている。しかし、Samd9/9Lの変異体の詳細な解析はなされていないことから、本研究では樹立したSamd9/9L症候群モデルマウス（Samd9L D764N変異マウス）とSamd9L欠損マウスを用いて、造血細胞におけるSamd9L変異体の機能を明らかにすることを目的に検討を行った。Samd9L欠損マウスは、生後1年半以降の高齢になると約半数がMDSを発症するが、それまでは貧血や骨髄細胞の異形成所見は認められない。一方でSamd9L変異マウスは、生後すぐに発育不全を呈し、生後半年前後で重度の貧血と造血不全、腎臓を中心とした臓器不全により、全例死亡する。Samd9L欠損マウスの造血幹細胞は、増殖能や骨髄再構築能の亢進が認められるのに対して、Samd9L変異マウスの造血幹細胞は、特にリンパ球と赤芽球への分化が強く抑制され、増殖能と骨髄再構築能が低下していた。そこで、造血幹細胞のBrdU染色による細胞周期の検証を行ったところ、Samd9L欠損細胞は、正常細胞と比較してBrdU陽性細胞の割合が低下しているのに対して、Samd9L変異細胞は優位に増加しており、細胞周期が亢進している細胞が増加していることが分かった。また、それぞれのマウスの造血幹細胞を単離してRNA-seq解析を行ったところ、Samd9L変異細胞ではTGF-betaシグナルの亢進とTGF-betaシグナル経路の混乱を示唆する結果を得た。

7 q son owe MDS の loss responsibility but 伝 の ひ と つ で あ る Samd9 と Samd9L heritage 伝 child (in Samd9/9 l) は, function type の - different に よ り, very に dilute な young where の 7 q owe MDS が loss 発 す る "Samd9/9 l syndrome" を led き up こ す こ と が know ら れ て い る. し か し, Samd9/9 l の - variants detailed analytical は な の な さ れ て い な い こ と か ら, this study で は set し た Samd9/9 l syndrome モ デ ル マ ウ ス (Samd9L D764N - different マ ウ ス) と Samd9L owe loss マ ウ ス を with い て, hematopoietic cells に お け る Samd9L - の allograft function を Ming ら か に す る こ と を purpose に 検 line for を っ た. Samd9L owe loss マ ウ ス は, after a year and a half to fall high の 齢 に な る と about half が MDS を 発 disease す る が, そ れ ま で は anemia や bone marrow cells の は to recognize different form see め ら れ な い. Party で Samd9L - different マ ウ ス は, postnatal す ぐ に 発 education is not complete を し, born before and after the second で severe anemia の と routine blood insufficiency, renal を center と し た viscera insufficiency に よ り, total deaths す る. Samd9L owe loss マ ウ ス は の hematopoietic stem cells, raised colonization can の や bone marrow to construct hyperthyroidism が recognize め ら れ る の に し seaborne て, Samd9L - different マ ウ ス は の hematopoietic stem cells, に リ ン パ と red ball gemmule へ の strong differentiation が く inhibit さ れ, raised colonization can が と bone marrow to construct low し て い た. そ こ で, hematopoietic stem cells の BrdU staining に よ る cell cycle の 検 line card を っ た と こ ろ は, Samd9L owe damage cells and normal cells と compare し て BrdU positive cells の cut or low が し て い る の に し seaborne て, Samd9L - idioblasts は primacy に raised plus し て お り, cell cycle が hyperthyroidism し て い る cells が raised plus し て い る Youdaoplaceholder3 とが is divided into った. ま た, そ れ ぞ れ の マ ウ ス の hematopoietic stem cells を 単 from し analytical line を っ て RNA - seq た と こ ろ, Samd9L - idioblasts で は TGF - beta シ グ ナ ル の hyperthyroidism と TGF - beta シ グ ナ ル の chaos を 経 road in stopping す た を る results.

项目成果

Dysregulation of TGF-beta autocrine signals by a bone marrow failure-causative Samd9L mutant.

引起骨髓衰竭的 Samd9L 突变体导致 TGF-β 自分泌信号失调。

• 发表时间: 2022
• 作者: Akiko Nagamachi;Akinori Kanai;Hirotaka Matsui;Satoru Shinriki;Tomokatsu Ikawa;Toshiya Inaba
• 通讯作者: Toshiya Inaba

UTX maintains functional integrity of murine hematopoietic system by globally regulating aging-associated genes.

UTX 通过全局调节衰老相关基因来维持小鼠造血系统的功能完整性。

• DOI: 10.1182/blood.2019001044
• 发表时间: 2021
• 期刊: Blood.
• 作者: 秀 道広;Mette Deleuran;藤田 浩之;有馬 和彦;Marius Ardeleanu;秀 道広;秀 道広;秀 道広;秀 道広;秀 道広;森桶 聡/秀 道広;田中美幸,RowaidaAlahmadi,中沢洋三;Sera Y; Nakata Y; Ueda T; Yamasaki N; Koide S; Kobayashi H; Ikeda KI; Kobatake K; Iwasaki M; Oda H; Wolff L; Kanai A; Nagamachi A; Inaba T; Sotomaru Y; Ichinohe T; Koizumi M; Miyakawa Y; Honda ZI; Iwama A; Suda T; Takubo K; Honda H
• 通讯作者: Sera Y; Nakata Y; Ueda T; Yamasaki N; Koide S; Kobayashi H; Ikeda KI; Kobatake K; Iwasaki M; Oda H; Wolff L; Kanai A; Nagamachi A; Inaba T; Sotomaru Y; Ichinohe T; Koizumi M; Miyakawa Y; Honda ZI; Iwama A; Suda T; Takubo K; Honda H

Ribosome profiling analysis reveals the roles of DDX41 in translational regulation

• DOI: 10.1007/s12185-023-03558-2
• 发表时间: 2023-02
• 期刊: International Journal of Hematology
• 影响因子: 2.1
• 作者: Saruul Tungalag;S. Shinriki;Mayumi Hirayama;Akiko Nagamachi;A. Kanai;T. Inaba;H. Matsui

Mouse models of hematological diseases using genome editing technology

利用基因组编辑技术建立血液疾病小鼠模型

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.1551
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 長町 安希子;稲葉 俊哉
• 通讯作者: 稲葉 俊哉

Involvement of IFNγ in the development of 7q-/MDS in patients with SAMD9/9L syndromes

IFNγ 参与 SAMD9/9L 综合征患者 7q-/MDS 的发生

• 发表时间: 2021
• 作者: Akiko Nagamachi;Hirotaka Matsui;Akinori Kanai;Satoru Shinriki;and Toshiya Inaba
• 通讯作者: and Toshiya Inaba