造血におけるSamd9/9L変異体の機能解析と新規ヒト様モデルマウスの作製

7q欠失MDSの責任遺伝子のひとつであるSamd9とSamd9L遺伝子（以降Samd9/9L）は、機能獲得型の変異により、非常に稀な幼児の7q欠失MDSが多発する「Samd9/9L症候群」を引き起こすことが知られている。しかし、Samd9/9Lの変異体の詳細な解析はなされていないことから、本研究では樹立したSamd9/9L症候群モデルマウス（Samd9L D764N変異マウス）とSamd9L欠損マウスを用いて、造血細胞におけるSamd9L変異体の機能を明らかにすることを目的に検討を行った。Samd9L欠損マウスは、生後1年半以降の高齢になると約半数がMDSを発症するが、それまでは貧血や骨髄細胞の異形成所見は認められない。一方でSamd9L変異マウスは、生後すぐに発育不全を呈し、生後半年前後で重度の貧血と造血不全、腎臓を中心とした臓器不全により、全例死亡する。Samd9L欠損マウスの造血幹細胞は、増殖能や骨髄再構築能の亢進が認められるのに対して、Samd9L変異マウスの造血幹細胞は、特にリンパ球と赤芽球への分化が強く抑制され、増殖能と骨髄再構築能が低下していた。そこで、造血幹細胞のBrdU染色による細胞周期の検証を行ったところ、Samd9L欠損細胞は、正常細胞と比較してBrdU陽性細胞の割合が低下しているのに対して、Samd9L変異細胞は優位に増加しており、細胞周期が亢進している細胞が増加していることが分かった。また、それぞれのマウスの造血幹細胞を単離してRNA-seq解析を行ったところ、Samd9L変異細胞ではTGF-betaシグナルの亢進とTGF-betaシグナル経路の混乱を示唆する結果を得た。

7q欠失MDSの責任遺伝子のひとつであるSamd9とSamd9L遺伝子（以降Samd9/9L）は、機能獲得型の変異により、非常に稀な幼児の7q欠失MDSが多発する「Samd9/9L症候群」を引き起こすことが知られている。しかし、Samd9/9Lの変異体の詳細な解析はなされていないことから、本研究では樹立したSamd9/9L症候群モデルマウス（Samd9L D764N変異マウス）とSamd9L欠損マウスを用いて、造血細胞におけるSamd9L変異体の機能を明らかにすることを目的に検討を行った。Samd9L欠損マウスは、生後1年半以降の高齢になると約半数がMDSを発症するが、それまでは貧血や骨髄細胞の異形成所見は認められない。一方でSamd9L変異マウスは、生後すぐに発育不全を呈し、生後半年前後で重度の貧血と造血不全、腎臓を中心とした臓器不全により、全例死亡する。Samd9L欠損マウスの造血幹細胞は、増殖能や骨髄再構築能の亢進が認められるのに対して、Samd9L変異マウスの造血幹細胞は、特にリンパ球と赤芽球への分化が強く抑制され、増殖能と骨髄再構築能が低下していた。そこで、造血幹細胞のBrdU染色による細胞周期の検証を行ったところ、Samd9L欠損細胞は、正常細胞と比較してBrdU陽性細胞の割合が低下しているのに対して、Samd9L変異細胞は優位に増加しており、細胞周期が亢進している細胞が増加していることが分かった。また、それぞれのマウスの造血幹細胞を単離してRNA-seq解析を行ったところ、Samd9L変異細胞ではTGF-betaシグナルの亢進とTGF-betaシグナル経路の混乱を示唆する結果を得た。