Samd9/9L症候群とIFNシグナルから迫るMDS発症の分子メカニズム

Samd9/9L综合征和IFN信号导致MDS发病的分子机制

• 批准号: 21H02948
• 负责人: 稲葉 俊哉
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02948/
• 关键词: MDS; monosomy 7; Samd9/9L; モノソミー７; Samd9/9L症候群; Monosomo-7; Samd9／9L; 骨髄異形成症候群; 造血障害; インターフェロン

モノソミー７や7番染色体長腕(7q)欠失は、骨髄異形成症候群(MDS)や急性骨髄性白血病(AML)の15%にみられる、最も頻度の高い染色体異常である。7q欠失の責任遺伝子のひとつであるSamd9とSamd9L (Samd9/9L)両遺伝子は7q21上にあり、受容体取り込みやエンドソーム交通の制御因子をコードする。近年、Samd9/9Lの機能亢進型点変異が、先天性造血不全を主徴とする「Samd9/9L症候群」患児で多数発見され、対応するSamd9L変異マウスも造血不全を示した。本研究では、Samd9L遺伝子改変マウスを主な材料に、分子細胞生物学的分析を進め、Samd9/9Lの機能を解明することを目的とする。2021年度は、東京理科大の伊川研究室との共同研究で、正常(+)、Samd9L欠損(-)および変異(m)マウス骨髄から、増殖因子依存性の未分化造血iLS細胞の樹立に成功し、実験系を確立した。2022年度はiLS細胞の解析により、Samd9Lの変異や欠損がTGFbetaに対する感受性を変化させることを見出した。TGFbetaは造血幹細胞(HSC)を静止期にとどめ、HSCプールが枯渇しないように維持する上で重要な役割を果たすことが知られており、Samd9/9Lの欠損に伴う腫瘍化や、変異による造血障害などの臨床像を説明できると考えられた。実際、Samd9Lが正常(+)、欠損(-)、変異（m)の各マウス骨髄から、フローサイトメーターによりHSCをソーティングしたところ、BrdU陽性率で見たcycling HSCの比率は、(m)マウス由来HSCで著明に増加していた。そこで、トランスクリプトーム解析を行ったところ、iLS(m)細胞では、TGFbetaの標的因子である、造血幹細胞の静止期維持に必要とされる因子の発現低下が認められた。

15% of patients with acute leukemia (AML) and 15% of patients with bone marrow dysplasia (MDS) have abnormal chromosome 7 and 7. 7 q Loss of responsibility for the transmission of information Samd 9 Samd 9 L (Samd 9/9 L) on the transmission of information 7 q21, the container selection of information, the control of traffic factors In recent years, the hyperfunction of Samd 9/9L is different, and the main characteristics of congenital hematopoietic insufficiency are "Samd 9/9L syndrome". Most of the children are diagnosed with "Samd 9/9L syndrome". This study aims to improve the molecular and cellular biology of Samd 9/9L gene and to elucidate its function. In 2021, Ikawa Research Laboratory of Tokyo University of Science and Technology successfully established normal (+), Samd9L deficient (-) and abnormal (m) undifferentiated hematopoietic cells dependent on growth factors. In 2022, the sensitivity of iLS cell analysis, Samd 9L and TGFbeta was changed. TGFbeta is an important component of hematopoietic stem cell (HSC) quiescence and maintenance. It is known that there is insufficient damage to HSC 9/9L, which is accompanied by tumorigenesis, differentiation, and hematopoietic impairment. In fact, Samd9L is normal (+), deficient (-), abnormal (m), and the positive rate of HSC is increased. The expression of TGFbeta marker factors in iLS (m) cells is essential for the maintenance of quiescent hematopoietic stem cells.

项目成果

Design, synthesis and biological evaluation of 2-pyrrolone derivatives as radioprotectors

• DOI: 10.1016/j.bmc.2022.116764
• 发表时间: 2022-05-27
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 3.5
• 作者: Satoh，Hidetoshi;Ochi，Shintaro;Aoki，Shin
• 通讯作者: Aoki，Shin

Glucocorticoid receptor gene mutations confer glucocorticoid resistance in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia

• DOI: 10.1016/j.jsbmb.2022.106068
• 发表时间: 2022-02
• 期刊: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology
• 作者: Minori Tamai;S. Kasai;K. Akahane;Thao Nguyen Thu;K. Kagami;Chiaki Komatsu;M. Abe;Atsushi Watanabe;K. Goi;Kunio Miyake;T. Inaba;J. Takita;H. Goto;M. Minegishi;S. Iwamoto;K. Sugita;T. Inukai

Ribosome profiling analysis reveals the roles of DDX41 in translational regulation

• DOI: 10.1007/s12185-023-03558-2
• 发表时间: 2023-02
• 期刊: International Journal of Hematology
• 影响因子: 2.1
• 作者: Saruul Tungalag;S. Shinriki;Mayumi Hirayama;Akiko Nagamachi;A. Kanai;T. Inaba;H. Matsui

Mouse models of hematological diseases using genome editing technology

利用基因组编辑技术建立血液疾病小鼠模型

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.1551
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 長町 安希子;稲葉 俊哉
• 通讯作者: 稲葉 俊哉