Samd9/9L症候群とIFNシグナルから迫るMDS発症の分子メカニズム

Samd9/9L综合征和IFN信号导致MDS发病的分子机制

• 批准号: 21H02948
• 负责人: 稲葉 俊哉
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02948/
• 关键词: MDS; monosomy 7; Samd9/9L; モノソミー７; Samd9/9L症候群; Monosomo-7; Samd9／9L; 骨髄異形成症候群; 造血障害; インターフェロン

モノソミー７や7番染色体長腕(7q)欠失は、骨髄異形成症候群(MDS)や急性骨髄性白血病(AML)の15%にみられる、最も頻度の高い染色体異常である。7q欠失の責任遺伝子のひとつであるSamd9とSamd9L (Samd9/9L)両遺伝子は7q21上にあり、受容体取り込みやエンドソーム交通の制御因子をコードする。近年、Samd9/9Lの機能亢進型点変異が、先天性造血不全を主徴とする「Samd9/9L症候群」患児で多数発見され、対応するSamd9L変異マウスも造血不全を示した。本研究では、Samd9L遺伝子改変マウスを主な材料に、分子細胞生物学的分析を進め、Samd9/9Lの機能を解明することを目的とする。2021年度は、東京理科大の伊川研究室との共同研究で、正常(+)、Samd9L欠損(-)および変異(m)マウス骨髄から、増殖因子依存性の未分化造血iLS細胞の樹立に成功し、実験系を確立した。2022年度はiLS細胞の解析により、Samd9Lの変異や欠損がTGFbetaに対する感受性を変化させることを見出した。TGFbetaは造血幹細胞(HSC)を静止期にとどめ、HSCプールが枯渇しないように維持する上で重要な役割を果たすことが知られており、Samd9/9Lの欠損に伴う腫瘍化や、変異による造血障害などの臨床像を説明できると考えられた。実際、Samd9Lが正常(+)、欠損(-)、変異（m)の各マウス骨髄から、フローサイトメーターによりHSCをソーティングしたところ、BrdU陽性率で見たcycling HSCの比率は、(m)マウス由来HSCで著明に増加していた。そこで、トランスクリプトーム解析を行ったところ、iLS(m)細胞では、TGFbetaの標的因子である、造血幹細胞の静止期維持に必要とされる因子の発現低下が認められた。

单肌7和7染色体长臂（7q）缺失是15％的骨髓增生综合征（MDS）和急性髓性白血病（AML）中最常见的染色体异常。 SAMD9和SAMD9L（SAMD9/9L）基因是7Q 21的负责基因之一，位于7q21上，并编码了受体摄取和内体流量的因子。近年来，在“ SAMD9/9L综合征”的儿童中发现了许多SAMD9/9L中的多活性点突变，这主要是由先天性造血衰竭引起的，相应的SAMD9L突变体小鼠也表现出造血衰竭。这项研究旨在通过使用SAMD9L修饰的小鼠作为主要材料进行分子细胞生物学分析来阐明SAMD9/9L的功能。 2021年，与东京科学大学的Igawa实验室合作，我们成功地建立了来自正常（+），SAMD9L缺陷型（ - ）和突变体（M）小鼠骨髓的生长因子依赖性不明化的造血ILS细胞，从而建立了实验系统。在2022年，我们发现SAMD9L的突变和缺陷通过分析ILS细胞改变了对TGFBETA的敏感性。众所周知，TGFBETA在将造血干细胞（HSC）保持在静止状态，并保持HSC池在未耗尽的状态下保持重要作用，并且人们认为它可以解释诸如SAMD9/9L和造型由突变引起的肿瘤疾病相关的临床特征，例如肿瘤发生。实际上，当通过从正常（+），缺陷（ - ）和SAMD9L的突变（M）小鼠的骨髓中对HSC进行排序时，HSC中HSC中BRDU阳性率的循环HSC比例显着增加。因此，转录组分析表明，在ILS（M）细胞中，降低了造血干细胞的静息阶段所需的因素的表达，这是TGFBETA的目标因素。

项目成果

Design, synthesis and biological evaluation of 2-pyrrolone derivatives as radioprotectors

• DOI: 10.1016/j.bmc.2022.116764
• 发表时间: 2022-05-27
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 3.5
• 作者: Satoh，Hidetoshi;Ochi，Shintaro;Aoki，Shin
• 通讯作者: Aoki，Shin

Glucocorticoid receptor gene mutations confer glucocorticoid resistance in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia

• DOI: 10.1016/j.jsbmb.2022.106068
• 发表时间: 2022-02
• 期刊: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology
• 作者: Minori Tamai;S. Kasai;K. Akahane;Thao Nguyen Thu;K. Kagami;Chiaki Komatsu;M. Abe;Atsushi Watanabe;K. Goi;Kunio Miyake;T. Inaba;J. Takita;H. Goto;M. Minegishi;S. Iwamoto;K. Sugita;T. Inukai

Mouse models of hematological diseases using genome editing technology

利用基因组编辑技术建立血液疾病小鼠模型

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.1551
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 長町 安希子;稲葉 俊哉
• 通讯作者: 稲葉 俊哉

Ribosome profiling analysis reveals the roles of DDX41 in translational regulation

• DOI: 10.1007/s12185-023-03558-2
• 发表时间: 2023-02
• 期刊: International Journal of Hematology
• 影响因子: 2.1
• 作者: Saruul Tungalag;S. Shinriki;Mayumi Hirayama;Akiko Nagamachi;A. Kanai;T. Inaba;H. Matsui