Samd9/9L症候群とIFNシグナルから迫るMDS発症の分子メカニズム

点击翻译按钮获取中文摘要

モノソミー７や7番染色体長腕(7q)欠失は、骨髄異形成症候群(MDS)や急性骨髄性白血病(AML)の15%にみられる、最も頻度の高い染色体異常である。7q欠失の責任遺伝子のひとつであるSamd9とSamd9L (Samd9/9L)両遺伝子は7q21上にあり、受容体取り込みやエンドソーム交通の制御因子をコードする。近年、Samd9/9Lの機能亢進型点変異が、先天性造血不全を主徴とする「Samd9/9L症候群」患児で多数発見され、対応するSamd9L変異マウスも造血不全を示した。本研究では、Samd9L遺伝子改変マウスを主な材料に、分子細胞生物学的分析を進め、Samd9/9Lの機能を解明することを目的とする。2021年度は、東京理科大の伊川研究室との共同研究で、正常(+)、Samd9L欠損(-)および変異(m)マウス骨髄から、増殖因子依存性の未分化造血iLS細胞の樹立に成功し、実験系を確立した。2022年度はiLS細胞の解析により、Samd9Lの変異や欠損がTGFbetaに対する感受性を変化させることを見出した。TGFbetaは造血幹細胞(HSC)を静止期にとどめ、HSCプールが枯渇しないように維持する上で重要な役割を果たすことが知られており、Samd9/9Lの欠損に伴う腫瘍化や、変異による造血障害などの臨床像を説明できると考えられた。実際、Samd9Lが正常(+)、欠損(-)、変異（m)の各マウス骨髄から、フローサイトメーターによりHSCをソーティングしたところ、BrdU陽性率で見たcycling HSCの比率は、(m)マウス由来HSCで著明に増加していた。そこで、トランスクリプトーム解析を行ったところ、iLS(m)細胞では、TGFbetaの標的因子である、造血幹細胞の静止期維持に必要とされる因子の発現低下が認められた。