白血病幹細胞の不均一性を誘導する自律的サイトカインシグナルを標的とした治療開発

申請者らは、独自の研究で見出した造血幹細胞表面抗原Endothelial cell-selective adhesion molecule (ESAM)の発現を指標として、ヒト急性白血病の腫瘍細胞、特に急性骨髄性白血病の腫瘍幹細胞の解析を行った。腫瘍幹細胞が含まれるとされているCD34陽性CD38陰性分画において、ESAMの発現様式は症例ごとに大きく異なり、また同一症例においてもESAMの発現強度は不均一であった。CD34陽性CD38陰性細胞を、ESAMの発現量に基づいてESAM陽性と陰性に分離して培養すると、どちらの細胞からもESAMの発現が不均一な白血病細胞集団が再構成される結果を得た。このことは急性骨髄性白血病の腫瘍幹細胞が均一で静止した集団ではなく、不均一で可塑性を持つ集団であることを示していた。さらにその不均一性・可塑性を誘導する分子機序として、環境側のみならず自己分泌するサイトカインTGFbからのシグナルが関与していることを見出した。そこでTGFb受容体に対する特異的阻害剤を用いてTGFbシグナルを抑止したところ、腫瘍幹細胞の可塑性が抑制され、比較的均一な集団が誘導された。興味深いことに、この均一化された腫瘍細胞集団は抗がん剤に対して脆弱であるのみならず、TGFbシグナルの抑制だけで細胞死が誘導される症例も見出された。この結果は、腫瘍幹細胞のサイトカインシグナル系を標的とした新たな治療選楽の開発に寄与するものと考えている。さらに腫瘍幹細胞の表面抗原の可塑性の解析から、細胞の静止・増殖状態を反映する新たな分子も同定できた。

申請者らは、独自の研究で見出した造血幹細胞表面抗原Endothelial cell-selective adhesion molecule (ESAM)の発現を指標として、ヒト急性白血病の腫瘍細胞、特に急性骨髄性白血病の腫瘍幹細胞の解析を行った。腫瘍幹細胞が含まれるとされているCD34陽性CD38陰性分画において、ESAMの発現様式は症例ごとに大きく異なり、また同一症例においてもESAMの発現強度は不均一であった。CD34陽性CD38陰性細胞を、ESAMの発現量に基づいてESAM陽性と陰性に分離して培養すると、どちらの細胞からもESAMの発現が不均一な白血病細胞集団が再構成される結果を得た。このことは急性骨髄性白血病の腫瘍幹細胞が均一で静止した集団ではなく、不均一で可塑性を持つ集団であることを示していた。さらにその不均一性・可塑性を誘導する分子機序として、環境側のみならず自己分泌するサイトカインTGFbからのシグナルが関与していることを見出した。そこでTGFb受容体に対する特異的阻害剤を用いてTGFbシグナルを抑止したところ、腫瘍幹細胞の可塑性が抑制され、比較的均一な集団が誘導された。興味深いことに、この均一化された腫瘍細胞集団は抗がん剤に対して脆弱であるのみならず、TGFbシグナルの抑制だけで細胞死が誘導される症例も見出された。この結果は、腫瘍幹細胞のサイトカインシグナル系を標的とした新たな治療選楽の開発に寄与するものと考えている。さらに腫瘍幹細胞の表面抗原の可塑性の解析から、細胞の静止・増殖状態を反映する新たな分子も同定できた。