白血病幹細胞の不均一性を誘導する自律的サイトカインシグナルを標的とした治療開発

针对诱导白血病干细胞异质性的自主细胞因子信号的治疗开发

基本信息

批准号：
21K08415
负责人：
横田貴史
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者らは、独自の研究で見出した造血幹細胞表面抗原Endothelial cell-selective adhesion molecule (ESAM)の発現を指標として、ヒト急性白血病の腫瘍細胞、特に急性骨髄性白血病の腫瘍幹細胞の解析を行った。腫瘍幹細胞が含まれるとされているCD34陽性CD38陰性分画において、ESAMの発現様式は症例ごとに大きく異なり、また同一症例においてもESAMの発現強度は不均一であった。CD34陽性CD38陰性細胞を、ESAMの発現量に基づいてESAM陽性と陰性に分離して培養すると、どちらの細胞からもESAMの発現が不均一な白血病細胞集団が再構成される結果を得た。このことは急性骨髄性白血病の腫瘍幹細胞が均一で静止した集団ではなく、不均一で可塑性を持つ集団であることを示していた。さらにその不均一性・可塑性を誘導する分子機序として、環境側のみならず自己分泌するサイトカインTGFbからのシグナルが関与していることを見出した。そこでTGFb受容体に対する特異的阻害剤を用いてTGFbシグナルを抑止したところ、腫瘍幹細胞の可塑性が抑制され、比較的均一な集団が誘導された。興味深いことに、この均一化された腫瘍細胞集団は抗がん剤に対して脆弱であるのみならず、TGFbシグナルの抑制だけで細胞死が誘導される症例も見出された。この結果は、腫瘍幹細胞のサイトカインシグナル系を標的とした新たな治療選楽の開発に寄与するものと考えている。さらに腫瘍幹細胞の表面抗原の可塑性の解析から、細胞の静止・増殖状態を反映する新たな分子も同定できた。

申请人使用造血干细胞表面抗原内皮细胞选择性粘合剂分子（ESAM）的表达分析了人类急性白血病的肿瘤细胞，尤其是急性髓样白血病的肿瘤干细胞，这是在他们自己的研究中发现的。在据说包含肿瘤干细胞的CD34阳性CD38阴性馏分中，ESAM的表达模式在情况下有很大差异，并且在同一情况下，ESAM的表达强度是异质的。当基于ESAM表达水平以ESAM阳性和负方式培养CD34阳性CD38阴细胞时，通过重建来自两个细胞的ESAM异质表达的白血病细胞的群体获得了结果。这表明急性髓样白血病的肿瘤干细胞是异质和塑性的，而不是同质和静息种群。此外，我们发现来自自分泌细胞因子TGFB的信号不仅涉及环境，而且还参与环境，作为诱导异质性和可塑性的分子机制。因此，当使用TGFB受体的特定抑制剂抑制TGFB信号时，抑制了肿瘤干细胞的可塑性，并诱导相对均匀的群体。有趣的是，这种均质的肿瘤细胞种群不仅容易受到抗癌药的影响，而且仅通过抑制TGFB信号传导诱导细胞死亡的情况。我们认为，这一结果将有助于针对肿瘤干细胞细胞因子信号系统的新治疗选择的发展。此外，对肿瘤干细胞中表面抗原的可塑性的分析使我们能够鉴定出反映细胞静止和增殖状态的新分子。

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Asciminib in Japanese CML patients previously treated with 2 tyrosine kinase inhibitors: ASCEMBL Phase 3 study subgroup analysis

Asciminib 用于既往接受过 2 种酪氨酸激酶抑制剂治疗的日本 CML 患者：ASCEMBL 3 期研究亚组分析

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Noriko Doki;Junichiro Yuda;Hiroshi Matsuoka;Takafumi Yokota;Akihiro Tomita;Naoto Takahashi;Itaru Matsumura;Kohmei Kubo;Koichi Miyamura;Keita Kirito;Akio Maki;Makoto Aoki;Alex Allepuz;Yosuke Minami
通讯作者：
Yosuke Minami

有核細胞数低値の非血縁者間同種骨髄移植後の早期救援的臍帯血移植の意義

低核细胞计数非血缘异体骨髓移植后早期挽救脐带血移植的意义

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
草壁信輔;福島健太郎;吉田好機;紀田修平;柴田久美;倉重隆明;西東秀晃;高森弘之;戸田淳;日野彬央;上田智明;数藤孝雄;藤田二郎;横田貴史;保仙直毅
通讯作者：
保仙直毅

Impaired B cell terminal differentiation in B cell-specific knockout mice of cell death-defying factor anamorsin.

DOI：
10.1016/j.bbrc.2022.03.018
发表时间：
2022-03
期刊：
Biochemical and biophysical research communications
影响因子：
3.1
作者：
Yuri Hamanaka;Akira Tanimura;T. Yokota;S. Ezoe;M. Ichii;Yasuhiro Nagate;K. Oritani;Y. Kanakura;N. Hosen;H. Shibayama
通讯作者：
Yuri Hamanaka;Akira Tanimura;T. Yokota;S. Ezoe;M. Ichii;Yasuhiro Nagate;K. Oritani;Y. Kanakura;N. Hosen;H. Shibayama

Identifying a Novel Gene Essential for Hematopoiesis by Screening with Homozygous Mutant Embryonic Stem Cells

通过纯合突变胚胎干细胞筛选鉴定造血必需的新基因