白血病幹細胞の不均一性を誘導する自律的サイトカインシグナルを標的とした治療開発

针对诱导白血病干细胞异质性的自主细胞因子信号的治疗开发

• 批准号: 21K08415
• 负责人: 横田 貴史
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08415/
• 关键词: 白血病幹細胞; 急性骨髄性白血病; 可塑性; サイトカインシグナル; 血管内皮関連抗原

申請者らは、独自の研究で見出した造血幹細胞表面抗原Endothelial cell-selective adhesion molecule (ESAM)の発現を指標として、ヒト急性白血病の腫瘍細胞、特に急性骨髄性白血病の腫瘍幹細胞の解析を行った。腫瘍幹細胞が含まれるとされているCD34陽性CD38陰性分画において、ESAMの発現様式は症例ごとに大きく異なり、また同一症例においてもESAMの発現強度は不均一であった。CD34陽性CD38陰性細胞を、ESAMの発現量に基づいてESAM陽性と陰性に分離して培養すると、どちらの細胞からもESAMの発現が不均一な白血病細胞集団が再構成される結果を得た。このことは急性骨髄性白血病の腫瘍幹細胞が均一で静止した集団ではなく、不均一で可塑性を持つ集団であることを示していた。さらにその不均一性・可塑性を誘導する分子機序として、環境側のみならず自己分泌するサイトカインTGFbからのシグナルが関与していることを見出した。そこでTGFb受容体に対する特異的阻害剤を用いてTGFbシグナルを抑止したところ、腫瘍幹細胞の可塑性が抑制され、比較的均一な集団が誘導された。興味深いことに、この均一化された腫瘍細胞集団は抗がん剤に対して脆弱であるのみならず、TGFbシグナルの抑制だけで細胞死が誘導される症例も見出された。この結果は、腫瘍幹細胞のサイトカインシグナル系を標的とした新たな治療選楽の開発に寄与するものと考えている。さらに腫瘍幹細胞の表面抗原の可塑性の解析から、細胞の静止・増殖状態を反映する新たな分子も同定できた。

The applicant's independent research has shown that the expression of hematopoietic stem cell surface antigen Endothelial cell-selective adhesion molecule (ESAM) is an indicator of the development of tumor cells in acute leukemia, especially the analysis of tumor stem cells in acute leukemia. CD34-positive CD38-negative CD34-positive CD38-positive CD34-positive CD38-positive CD34-positive CD34-positive CD34-positive CD38-negative cells and ESAM production were isolated from ESAM positive cells and ESAM negative cells in culture. This is the case with acute osteoblastic leukemia, where the tumor stem cells are uniformly quiescent and heterogeneously plastic. The molecular mechanism of heterogeneity and plasticity induced by TGFb in the environment has been revealed. TGFb receptor specific inhibitors are used to inhibit the plasticity of tumor stem cells and to induce them in a homogeneous population. In this paper, we present the symptoms of tumor cell aggregation induced by TGFb-induced apoptosis. The results suggest that the development of new therapeutic options for cancer stem cells may be a target for the development of cancer stem cells. The analysis of surface antigen plasticity of tumor stem cells and the reflection of static and reproductive state of cells are new and stable.

项目成果

有核細胞数低値の非血縁者間同種骨髄移植後の早期救援的臍帯血移植の意義

低核细胞计数非血缘异体骨髓移植后早期挽救脐带血移植的意义

• 发表时间: 2023
• 作者: 草壁信輔;福島健太郎;吉田好機;紀田修平;柴田久美;倉重隆明;西東秀晃;高森弘之;戸田淳;日野彬央;上田智明;数藤孝雄;藤田二郎;横田貴史;保仙直毅
• 通讯作者: 保仙直毅

Asciminib in Japanese CML patients previously treated with 2 tyrosine kinase inhibitors: ASCEMBL Phase 3 study subgroup analysis

Asciminib 用于既往接受过 2 种酪氨酸激酶抑制剂治疗的日本 CML 患者：ASCEMBL 3 期研究亚组分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Noriko Doki;Junichiro Yuda;Hiroshi Matsuoka;Takafumi Yokota;Akihiro Tomita;Naoto Takahashi;Itaru Matsumura;Kohmei Kubo;Koichi Miyamura;Keita Kirito;Akio Maki;Makoto Aoki;Alex Allepuz;Yosuke Minami
• 通讯作者: Yosuke Minami

Identifying a Novel Gene Essential for Hematopoiesis by Screening with Homozygous Mutant Embryonic Stem Cells

通过纯合突变胚胎干细胞筛选鉴定造血必需的新基因

• 发表时间: 2022
• 作者: Ritsuko Nakai;Tokunaga Masahiro;Takao Sudo;Naoki Hosen;Takafumi Yokota;Junji Takeda
• 通讯作者: Junji Takeda

Impaired B cell terminal differentiation in B cell-specific knockout mice of cell death-defying factor anamorsin.

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.03.018
• 发表时间: 2022-03
• 期刊: Biochemical and biophysical research communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Yuri Hamanaka;Akira Tanimura;T. Yokota;S. Ezoe;M. Ichii;Yasuhiro Nagate;K. Oritani;Y. Kanakura;N. Hosen;H. Shibayama

Exploring new molecules that regulate hematopoietic stem cells and early stages of lymphoid hematopoiesis: the functional significance of ESAM and SATB1

探索调节造血干细胞和淋巴造血早期阶段的新分子：ESAM和SATB1的功能意义

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.906
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: Takuro Kameda;...Sho Kubota.... ;Kazuya Shimoda;Takahiro Suzuki;横田 貴史
• 通讯作者: 横田 貴史