レドックス制御に基づいた急性骨髄性白血病の治療応用

セレノシステインtRNA遺伝子（Trsp遺伝子）の欠失によるセレノプロテイン合成破綻モデルを用いて、正常造血におけるセレノプロテイン群による抗酸化機能の役割、活性酸素蓄積と血球分化について評価を行った。造血細胞特異的Trsp欠失（KO）マウスは、長期造血幹細胞（LT-HSC）の細胞周期亢進による短期造血幹細胞（ST-HSC）の増加を示した。さらにTrsp KOマウス由来の骨髄細胞と野生型細胞を混合した競合移植実験ではKOマウス由来のキメリズムが低下し、セレノプロテインがHSC自律的な機能維持に寄与することを明らかとした。さらに骨髄由来のHSCを用いたRNA-seqにより、Trsp KOでは抗酸化マスター転写因子であるNrf2標的遺伝子群の発現上昇が認められ、セレノプロテイン欠失による活性酸素種（ROS）の蓄積がNrf2活性化を引き起こしていることが示唆された。実際に、Trsp KOマウスのHSCはROSの蓄積を伴う細胞死を示し、抗酸化剤であるビタミンE処理により部分的に回避された。さらに、Trsp KOマウスのHSCは低酸素培養、支持細胞との共培養により生存率が回復したことから、骨髄環境下においてニッチ細胞から守られていることが示唆された。また、昨年までにTrsp KOがBリンパ球の分化障害を示すことを明らかにしたが、Trsp KOマウスへのビタミンE欠乏食の投与は、活性酸素の蓄積を伴いBリンパ球の分化障害を加速させた。以上の結果から、セレノプロテイン群はその抗酸化能を介して造血幹細胞維持、Bリンパ球の分化制御を担うことを明らかとした。

セレノシステインtRNA遺伝子（Trsp遺伝子）の欠失によるセレノプロテイン合成破綻モデルを用いて、正常造血におけるセレノプロテイン群による抗酸化機能の役割、活性酸素蓄積と血球分化について評価を行った。造血細胞特異的Trsp欠失（KO）マウスは、長期造血幹細胞（LT-HSC）の細胞周期亢進による短期造血幹細胞（ST-HSC）の増加を示した。さらにTrsp KOマウス由来の骨髄細胞と野生型細胞を混合した競合移植実験ではKOマウス由来のキメリズムが低下し、セレノプロテインがHSC自律的な機能維持に寄与することを明らかとした。さらに骨髄由来のHSCを用いたRNA-seqにより、Trsp KOでは抗酸化マスター転写因子であるNrf2標的遺伝子群の発現上昇が認められ、セレノプロテイン欠失による活性酸素種（ROS）の蓄積がNrf2活性化を引き起こしていることが示唆された。実際に、Trsp KOマウスのHSCはROSの蓄積を伴う細胞死を示し、抗酸化剤であるビタミンE処理により部分的に回避された。さらに、Trsp KOマウスのHSCは低酸素培養、支持細胞との共培養により生存率が回復したことから、骨髄環境下においてニッチ細胞から守られていることが示唆された。また、昨年までにTrsp KOがBリンパ球の分化障害を示すことを明らかにしたが、Trsp KOマウスへのビタミンE欠乏食の投与は、活性酸素の蓄積を伴いBリンパ球の分化障害を加速させた。以上の結果から、セレノプロテイン群はその抗酸化能を介して造血幹細胞維持、Bリンパ球の分化制御を担うことを明らかとした。