染色体転座モデルマウスを用いた原がん遺伝子EVI1活性化と白血病発症の分子機構

染色体易位模型小鼠原癌基因EVI1激活与白血病发生的分子机制

• 批准号: 12J08044
• 负责人: 山嵜 博未
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J08044/
• 关键词: 白血病; 染色体転座; エンハンサー; EVI1; GATA2; 大腸菌人工染色体; トランスジェニックマウス

急性骨髄性白血病と骨髄異形成症候群の一部に3番染色体長腕21 (3q21)領域と3番染色体長腕26 (3q26)領域との間の転座および逆位を伴う3q21q26症候群がある。3q21q26症候群の白血病細胞では、3q26領域に存在するEVI遺伝子が高発現しており、これが白血病発症の原因となっている。本研究では、3q21領域に位置し、EVI1遺伝子を活性化するエンハンサーの同定を試みた。まず、二つの大腸菌人工染色体を連結する手法を用いて、ヒトの逆位3q21q26遺伝子座を再現し、この構築を有する3q21q26トランスジェニックマウスを作製した。このマウスでは造血幹細胞および前駆細胞にEVI1遺伝子の高発現がみられ、マウスは24週齢以降に白血病を発症した。一方、3q21q26構築から3q21領域に位置するGATA2遺伝子のエンハンサーを欠失したマウスを作製したところ、同マウスでは造血幹細胞および前駆細胞におけるEVI1遺伝子の発現が有意に減少し、白血病発症が抑制された。これらの結果より、転座および逆位によってEVI1遣伝子に近接化したGATA2遺伝子のエンハンサーが、EVI1遺伝子の転写を活性化することで白血病発症を誘導することが明らかとなった。

Acute osteoblastic leukemia and osteogenesis syndrome are part of chromosome 3 long wrist 21 (3q21) domain and chromosome 3 long wrist 26 (3q26) domain, and the intermediate position is reversed with chromosome 3 long wrist 21q26 syndrome. 3q21q26 syndrome in leukemia cells, 3q26 domain exists, EVI gene is highly expressed, and this is the cause of leukemia development. In this study, we tried to activate the EVI1 gene in the 3q21 domain. The method of linkage between two kinds of E. coli artificial chromosomes is used to reproduce and construct the 3q21q26 gene locus. Hematopoietic stem cells and promyelocytic cells are highly developed in patients with leukemia at 24 weeks. A 3q21 q26 construct located in the 3q21 domain contains GATA2 genes that are not present in the hematopoietic stem cells and the progenitor cells. The development of EVI1 genes is intentionally reduced and leukemia is inhibited. As a result, the EVI1 gene was activated in the GATA2 gene, and the EVI1 gene was activated in the leukemia induction.

项目成果

3q21q26染色体転座モデルマウスを用いた原がん遺伝子EVI1活性化と白血病発症の分子機構の解析.

利用3q21q26染色体易位模型小鼠分析原癌基因EVI1激活与白血病发生的分子机制。

• 发表时间: 2012
• 作者: 山嵜博未、鈴木未来子、清水律子、James Douglas Engel;山本雅之
• 通讯作者: 山本雅之

Analysis of 3q21q26 syndrome model mice generated by transgenic introduction of chimeric human geneme.

通过转基因引入嵌合人类基因产生的 3q21q26 综合征模型小鼠的分析。

• 发表时间: 2012
• 作者: Yamazaki H;Suzuki M;Shimizu R;Engel JD;Yamamoto M.
• 通讯作者: Yamamoto M.

A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression.

• DOI: 10.1016/j.ccr.2014.02.008
• 发表时间: 2014-04-14
• 期刊: Cancer cell
• 影响因子: 50.3
• 作者: Yamazaki H;Suzuki M;Otsuki A;Shimizu R;Bresnick EH;Engel JD;Yamamoto M
• 通讯作者: Yamamoto M

3q21q26症候群におけるEVI1転写活性化と白血病発症の分子機構

3q21q26综合征EVI1转录激活与白血病发生的分子机制

• 发表时间: 2013
• 作者: 山㟢博未,鈴木未来子,加藤幸一郎,清水律子;James Douglas Engel,山本雅之
• 通讯作者: James Douglas Engel,山本雅之

第3染色体における逆位ではGATA2のエンハンサーがEVI1遺伝子の発現を活性化することにより白血病が発症する

3 号染色体的倒位导致 GATA2 增强子激活 EVI1 基因表达，导致白血病。

• 发表时间: 2014
• 期刊: ライフサイエンス新着論文レビュー
• 作者: 山嵜博未;鈴木未来子;中本雅之
• 通讯作者: 中本雅之