自己免疫性筋炎に合併する重症間質性肺炎の新規治療法の開発戦略

膠原病に伴う肺疾患は生命予後という点から重要な合併症である．特に抗MDA5抗体陽性の急速進行性間質性肺炎（RP-ILD）に代表される膠原病合併難治性肺炎は予後不良であり，その治療法は確立していない．その病態にマクロファージの活性化が関与する可能性が報告されているが，その発症メカニズムは十分に解明されていない．本研究ではマクロファージにおける2本鎖RNA編集酵素ADAR1に注目し，膠原病合併RP-ILDにおけるADAR1機能異常の病理学的意義を明らかにする．本研究は，ADAR1をマクロファージ特異的に欠損させたLys-ADAR1-cKOマウスを利用して実施された．いままでの解析結果を以下に示す．（１）実験的自己免疫疾患モデルとしてToll-like receptor（TLR)7の刺激薬剤であるImiquimodの経皮的投与により誘導される自己免疫疾患モデルを作製．血清中抗dsDNA抗体は野生型とcKOマウスで検出されたが，有意差を認めなかった．（２）自己免疫疾患モデル成立後にTLR7刺激剤であるResiquimodとPolyI:Cを同時に経気道的に投与．病理学解析では野生型マウスに比較してcKOマウスでマクロファージ，好中球，リンパ球含む炎症細胞浸潤の増加を認めた．(3) コラゲナーゼ処理による肺由来の分散細胞についてFACS法による解析．WTと比べてｃKOマウスにおいて好中球，CD44＋CD4＋T細胞（メモリーT細胞)，ILC3細胞，NK細胞，およびマクロファージサブセットの中で単球由来肺胞マクロファージの増加を認めた．（4）cKOマウスにおいて血清中に約60~70%の陽性率で抗MDA5抗体がELISA法で検出された．以上よりマクロファージ細胞内のADARの低下は自己免疫疾患のILDの増悪病態を誘導する可能性が考えられた．

膠原病に伴う肺疾患は生命予後という点から重要な合併症である．特に抗MDA5抗体陽性の急速進行性間質性肺炎（RP-ILD）に代表される膠原病合併難治性肺炎は予後不良であり，その治療法は確立していない．その病態にマクロファージの活性化が関与する可能性が報告されているが，その発症メカニズムは十分に解明されていない．本研究ではマクロファージにおける2本鎖RNA編集酵素ADAR1に注目し，膠原病合併RP-ILDにおけるADAR1機能異常の病理学的意義を明らかにする．本研究は，ADAR1をマクロファージ特異的に欠損させたLys-ADAR1-cKOマウスを利用して実施された．いままでの解析結果を以下に示す．（１）実験的自己免疫疾患モデルとしてToll-like receptor（TLR)7の刺激薬剤であるImiquimodの経皮的投与により誘導される自己免疫疾患モデルを作製．血清中抗dsDNA抗体は野生型とcKOマウスで検出されたが，有意差を認めなかった．（２）自己免疫疾患モデル成立後にTLR7刺激剤であるResiquimodとPolyI:Cを同時に経気道的に投与．病理学解析では野生型マウスに比較してcKOマウスでマクロファージ，好中球，リンパ球含む炎症細胞浸潤の増加を認めた．(3) コラゲナーゼ処理による肺由来の分散細胞についてFACS法による解析．WTと比べてｃKOマウスにおいて好中球，CD44＋CD4＋T細胞（メモリーT細胞)，ILC3細胞，NK細胞，およびマクロファージサブセットの中で単球由来肺胞マクロファージの増加を認めた．（4）cKOマウスにおいて血清中に約60~70%の陽性率で抗MDA5抗体がELISA法で検出された．以上よりマクロファージ細胞内のADARの低下は自己免疫疾患のILDの増悪病態を誘導する可能性が考えられた．