自己免疫性筋炎に合併する重症間質性肺炎の新規治療法の開発戦略

开发治疗自身免疫性肌炎相关严重间质性肺炎的新疗法的策略

• 批准号: 21K08478
• 负责人: 倉沢 和宏
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08478/
• 关键词: 間質性肺炎; 皮膚筋炎; マクロファージ; 自己免疫疾患; 筋炎; 重症肺炎

膠原病に伴う肺疾患は生命予後という点から重要な合併症である．特に抗MDA5抗体陽性の急速進行性間質性肺炎（RP-ILD）に代表される膠原病合併難治性肺炎は予後不良であり，その治療法は確立していない．その病態にマクロファージの活性化が関与する可能性が報告されているが，その発症メカニズムは十分に解明されていない．本研究ではマクロファージにおける2本鎖RNA編集酵素ADAR1に注目し，膠原病合併RP-ILDにおけるADAR1機能異常の病理学的意義を明らかにする．本研究は，ADAR1をマクロファージ特異的に欠損させたLys-ADAR1-cKOマウスを利用して実施された．いままでの解析結果を以下に示す．（１）実験的自己免疫疾患モデルとしてToll-like receptor（TLR)7の刺激薬剤であるImiquimodの経皮的投与により誘導される自己免疫疾患モデルを作製．血清中抗dsDNA抗体は野生型とcKOマウスで検出されたが，有意差を認めなかった．（２）自己免疫疾患モデル成立後にTLR7刺激剤であるResiquimodとPolyI:Cを同時に経気道的に投与．病理学解析では野生型マウスに比較してcKOマウスでマクロファージ，好中球，リンパ球含む炎症細胞浸潤の増加を認めた．(3) コラゲナーゼ処理による肺由来の分散細胞についてFACS法による解析．WTと比べてｃKOマウスにおいて好中球，CD44＋CD4＋T細胞（メモリーT細胞)，ILC3細胞，NK細胞，およびマクロファージサブセットの中で単球由来肺胞マクロファージの増加を認めた．（4）cKOマウスにおいて血清中に約60~70%の陽性率で抗MDA5抗体がELISA法で検出された．以上よりマクロファージ細胞内のADARの低下は自己免疫疾患のILDの増悪病態を誘導する可能性が考えられた．

Collagen disease accompanied by lung disease after life to the point of important complications. In particular, rapid progressive interstitial pneumonia (RP-ILD) with anti-MDA 5 antibody positive represents collagen disease complicated with refractory pneumonia. The possibility of activation of the disease is reported in the report, and the possibility of activation of the disease is very clear. In this study, we focused on the pathological significance of ADAR1 dysfunction in collagen disease combined with RP-ILD. In this study, ADAR1 was used to detect the specific damage caused by Lys-ADAR1-cKO. The analysis results are shown below. (1) The immune disorders induced by the administration of Imiquimod and Toll-like receptor (TLR)7. Anti-dsDNA antibodies in serum are wild-type and cKO. (2) TLR7 stimulants are injected into the immune system after the establishment of the immune system. Pathological analysis of the wild type of the virus (3)The analysis of lung origin scattered cells by FACS method.WT/cKO/cKO (4) The positive rate of anti-MDA 5 antibody in serum was about 60~70%. The possibility that ADAR in the above cells is reduced and ILD is induced is examined.

项目成果

ADAR1 in bronchial epithelial cells is involved in the airway mucosal immune system in a mouse model of asthma

哮喘小鼠模型中支气管上皮细胞中的 ADAR1 参与气道粘膜免疫系统

• 发表时间: 2022
• 作者: Soejima Y;Kirino Y;Mitsuhiro Takeno M;Kurosawa M;Masaki Takeuchi M;Ryusuke Yoshimi R;Sugiyama Y;Ohno S;Yukiko Asami Y;Akiko Sekiguchi A;Igarashi T;Nagaoka S;Yoshiaki Ishigatsubo Y;Hideaki Nakajima H;Mizuki N.;田中彩絵
• 通讯作者: 田中彩絵