自己炎症性疾患関連遺伝子SH3BP2およびKIF7の炎症惹起メカニズムの解明

阐明自身炎症性疾病相关基因SH3BP2和KIF7的炎症诱导机制

• 批准号: 21K08484
• 负责人: 向井 知之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08484/
• 关键词: SH3BP2; Cherubism; KIF7; 自己炎症性疾患; マクロファージ; TNF; TRAPS; 破骨細胞; TNF受容体関連周期性症候群; 自己炎症; ケルビズム; 自然免疫

自己炎症性疾患に着目し、SH3BP2変異によるCherubism、KIF7変異による炎症性疾患、TNFRSF1A変異によるTNF受容体関連周期性症候群（TRAPS)の解析を行った。Cherubismにおけるチロシンキナーゼ阻害薬Imatinibの有用性を検証するため、Cherubismモデルマウス（Sh3bp2 P416R変異マウス）を用いてImatinibの効果を評価した。Imatinibは骨髄由来マクロファージからの破骨細胞分化を濃度依存的に抑制した。しかしながら、Cherubismモデルマウスに対するImatinibの腹腔投与は炎症・骨量減少に対して共に限定的な効果のみであった。それらの研究成果は、Oral Biology 2021（DOI: 10.1111/odi.14073）として報告した。自己炎症性疾患患者で同定したKIF7変異の炎症における役割を解析するため、KIF7変異マウスを作成し、その解析を行った。KIF7変異マウスは通常飼育下では炎症の表現型無く、正常に成長した。骨髄由来マクロファージを用いて、TLR ligandなどで刺激を行ったが、TNFやIL-1bの産生には野生型と比して顕著な差は認めなかった。マクロファージから抽出したRNAを用いてRNAseq解析を行ったところ、STAT3が活性化している可能性が示唆された。今後、KIF7がどのように炎症に関与するか解析を進めていく。TRAPSの病態解析のため、Tnfrsf1a遺伝子にT79MまたG87Vの変異を有する2系統のTRAPS変異マウスを作成した。TRAPS変異によりTNFに対する反応性が低下することが分かった。これまでの研究成果をFrontiers in Immunology 2022（DOI:10.3389/fimmu.2022.926175）として報告した。

Self-inflammatory disease に target に, SH3BP2 variation によるCherubism, KIF7 variation による inflammatory disease, TNFRSF1A variation によるTNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) <s:1> analysis を line った. Cherubism に お け る チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ resistance against 薬 Imatinib の usefulness を 検 card す る た め, Cherubism モ デ ル マ ウ ス (Sh3bp2 P416R - different マ ウ ス) を with い て Imatinib の unseen fruit を review 価 し た. The Imatinib <s:1> bone marrow is derived from た ロファ ジ ジ ら ら <s:1> osteoclast differentiation を concentration-dependent に inhibition た た. し か し な が ら, Cherubism モ デ ル マ ウ ス に す seaborne る Imatinib cast with は の celiac inflammation, osteopenia に し seaborne て に total qualified な unseen fruit の み で あ っ た. Youdaoplaceholder0 それら research results と Oral Biology 2021 (DOI: 10.1111/odi.14073) と て て report た た. Their inflammatory disorders で with fixed し た KIF7 - の with inflammation に お け る service cut を parsing す る た め, KIF7 - different マ ウ ス を し, consummate そ の parsing line を っ た. KIF7 variation ウス ウス under normal rearing conditions, で で inflammatory <s:1> phenotype no く, normal に growth <s:1> た. Bone marrow origin マ ク ロ フ ァ ー ジ を with い て, TLR ligand な ど で stimulus を line っ た が, TNF や IL - 1 b の produce に は wild-type と than し て 顕 the poor な は recognize め な か っ た. マ ク ロ フ ァ ー ジ か ら spare し た RNA を with い て RNAseq parsing line を っ た と こ ろ, STAT3 が activeness し て い が る possibility in stopping さ れ た. In the future, KIF7が <s:1> ように ように inflammation に and する を analysis を into めて く く く. The pathological analysis of TRAPS <s:1> ため, the 伝 descendants of Tnfrsf1a にT79MまたG87V <s:1> mutation を has する2 systems. The mutation of TRAPS ウスを ウスを is made into た た. TRAPS variation によ <s:1> TNFに is lower than する anti応 が by する とが とが score った った. こ れ ま で の research を Frontiers in Immunology 2022 (DOI: 10.3389 / fimmu. 2022.926175) と し て report し た.

项目成果

Obesity and hyperlipidemia synergistically exacerbate psoriatic skin inflammation

肥胖和高脂血症协同加剧银屑病皮肤炎症

• 发表时间: 2022
• 作者: Tomoyuki Mukai;Takahiko Akagi;Sumie Asano;Ayano Yahagi;Masanori Iseki;Katsuhiko Ishihara;Yoshitaka Morita
• 通讯作者: Yoshitaka Morita

Summary of the current status of clinically diagnosed cases of Schnitzler syndrome in Japan

日本施尼茨勒综合征临床诊断病例现状总结

• DOI: 10.1016/j.alit.2022.11.004
• 发表时间: 2023
• 期刊: Allergology International
• 影响因子: 6.8
• 作者: Takimoto-Ito R;Kambe N;Kanazawa N;Kabashima K;et al.
• 通讯作者: et al.

The study of the pathogenesis of TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS) using murine TRAPS models

利用小鼠 TRAPS 模型研究 TNF 受体相关周期性综合征 (TRAPS) 的发病机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Takahiko Akagi;Tomoyuki Mukai;Sumie-Hiramatsu Asano;Kazuhisa Nakano;Yoshitaka Morita
• 通讯作者: Yoshitaka Morita

川崎医科大学 免疫学教室 教室紹介

川崎医科大学免疫学系教室介绍

Excessive Angiotensin II exacerbates bone erosion in a murine tumor necrosis factor-mediated arthritis model

过量的血管紧张素 II 会加剧小鼠肿瘤坏死因子介导的关节炎模型中的骨侵蚀

• 发表时间: 2021
• 作者: Takahiko Akagi;Tomoyuki Mukai;Takafumi Mito;Kyoko Kawahara;Shoko Tsuji;Shunichi Fujita;Haruhito A. Uchida;Yoshitaka Morita.
• 通讯作者: Yoshitaka Morita.