自己炎症性疾患関連遺伝子SH3BP2およびKIF7の炎症惹起メカニズムの解明

阐明自身炎症性疾病相关基因SH3BP2和KIF7的炎症诱导机制

• 批准号: 21K08484
• 负责人: 向井 知之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08484/
• 关键词: SH3BP2; Cherubism; KIF7; 自己炎症性疾患; マクロファージ; TNF; TRAPS; 破骨細胞; TNF受容体関連周期性症候群; 自己炎症; ケルビズム; 自然免疫

自己炎症性疾患に着目し、SH3BP2変異によるCherubism、KIF7変異による炎症性疾患、TNFRSF1A変異によるTNF受容体関連周期性症候群（TRAPS)の解析を行った。Cherubismにおけるチロシンキナーゼ阻害薬Imatinibの有用性を検証するため、Cherubismモデルマウス（Sh3bp2 P416R変異マウス）を用いてImatinibの効果を評価した。Imatinibは骨髄由来マクロファージからの破骨細胞分化を濃度依存的に抑制した。しかしながら、Cherubismモデルマウスに対するImatinibの腹腔投与は炎症・骨量減少に対して共に限定的な効果のみであった。それらの研究成果は、Oral Biology 2021（DOI: 10.1111/odi.14073）として報告した。自己炎症性疾患患者で同定したKIF7変異の炎症における役割を解析するため、KIF7変異マウスを作成し、その解析を行った。KIF7変異マウスは通常飼育下では炎症の表現型無く、正常に成長した。骨髄由来マクロファージを用いて、TLR ligandなどで刺激を行ったが、TNFやIL-1bの産生には野生型と比して顕著な差は認めなかった。マクロファージから抽出したRNAを用いてRNAseq解析を行ったところ、STAT3が活性化している可能性が示唆された。今後、KIF7がどのように炎症に関与するか解析を進めていく。TRAPSの病態解析のため、Tnfrsf1a遺伝子にT79MまたG87Vの変異を有する2系統のTRAPS変異マウスを作成した。TRAPS変異によりTNFに対する反応性が低下することが分かった。これまでの研究成果をFrontiers in Immunology 2022（DOI:10.3389/fimmu.2022.926175）として報告した。

Analysis of TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) in inflammatory disease, SH3BP2 variant, Cherubism, KIF7 variant, TNFRSF1A variant Cherubism: Evidence of the usefulness of Imatinib, Cherubism: Sh3bp2 P416R: Evidence of the efficacy of Imatinib Imatinib inhibits osteoclast differentiation in a concentration-dependent manner. The effect of Imatinib on inflammation and bone mass loss is limited. Oral Biology 2021 (DOI: 10.1111/odi.14073) KIF7 is different from other inflammatory diseases. KIF7 is different from normal growth under normal conditions. The origin of bone marrow is the use of macronutrients, the stimulation of TLR ligand, and the production of TNF and IL-1b is different from that of wild type. The possibility of STAT3 activation is demonstrated by RNA analysis. From now on, KIF7 will be analyzed for inflammation. The difference between TRAPS and Tnfrsf1a is that the TRAPS is different from T79M. TRAPS is different from TNF. Frontiers in Immunology 2022 (DOI:10.3389/fimmu.2022.926175)

项目成果

Obesity and hyperlipidemia synergistically exacerbate psoriatic skin inflammation

肥胖和高脂血症协同加剧银屑病皮肤炎症

• 发表时间: 2022
• 作者: Tomoyuki Mukai;Takahiko Akagi;Sumie Asano;Ayano Yahagi;Masanori Iseki;Katsuhiko Ishihara;Yoshitaka Morita
• 通讯作者: Yoshitaka Morita

Summary of the current status of clinically diagnosed cases of Schnitzler syndrome in Japan

日本施尼茨勒综合征临床诊断病例现状总结

• DOI: 10.1016/j.alit.2022.11.004
• 发表时间: 2023
• 期刊: Allergology International
• 影响因子: 6.8
• 作者: Takimoto-Ito R;Kambe N;Kanazawa N;Kabashima K;et al.
• 通讯作者: et al.

The study of the pathogenesis of TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS) using murine TRAPS models

利用小鼠 TRAPS 模型研究 TNF 受体相关周期性综合征 (TRAPS) 的发病机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Takahiko Akagi;Tomoyuki Mukai;Sumie-Hiramatsu Asano;Kazuhisa Nakano;Yoshitaka Morita
• 通讯作者: Yoshitaka Morita

川崎医科大学 免疫学教室 教室紹介

川崎医科大学免疫学系教室介绍

Excessive Angiotensin II exacerbates bone erosion in a murine tumor necrosis factor-mediated arthritis model

过量的血管紧张素 II 会加剧小鼠肿瘤坏死因子介导的关节炎模型中的骨侵蚀

• 发表时间: 2021
• 作者: Takahiko Akagi;Tomoyuki Mukai;Takafumi Mito;Kyoko Kawahara;Shoko Tsuji;Shunichi Fujita;Haruhito A. Uchida;Yoshitaka Morita.
• 通讯作者: Yoshitaka Morita.