Mechanisms for the involvement of airway microbiota in RA-associated interstitial lung disease

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究では、肺細菌叢によるRAに併発するILD (RA-ILD) の制御機構を明らかにするため、以下の1) - 3)を計画した。1) RA-ILDマウスモデルを用いて、肺細菌叢の肺線維化への関与機構を検討する一方、2) RA-ILD患者の気道細菌叢や増加する代謝物質を検討し、3) RA-ILD患者で増加する細菌や代謝物質の肺線維化への影響をin vitroやマウスモデルで検証する。1)に関しては、4種類の混合抗生剤あるいは単剤を先行投与し、肺細菌叢を変化させたマウスのブレオマイシン誘導間質性肺炎(BLM-ILD)の重症度を検討したが、抗生剤を投与しないマウスと有意差を認めなかった。2)については、RAとRA-ILD患約50名、健常者約50名の口腔咽頭洗浄液検体を収集し、メタゲノム解析を行ったところ、RA患者と健常者の気道細菌叢のβ多様性が異なることが明らかになった。また、健常者、RA患者、RA-ILD患者各7名のの口腔咽頭洗浄液検体のメタボローム解析を行い、RA患者でアルギニン生合成の低下を認めた。今後、口腔咽頭細菌叢の菌種構成および細菌遺伝子解析を行うことにより、RA-ILDにおいて変化のある細菌や細菌代謝経路を明らかにし、マウスモデルを用いてILDとの関連を検証する。一方、一連の研究の過程で、BLM投与直後より2型肺胞上皮細胞(AEC2)が、肺線維化に先行して老化細胞マーカーであるp21およびp16を発現し、肺線維化の進行とともに増加することを見出した。AEC2は肺線維化早期からsenescence-associated secretory phenotype (SASP)を獲得し、IL-6、CCL2、TGFβ、PDGFaなどを産生しており、単球の浸潤や早期の線維芽細胞の活性化を誘導することを明らかにした。この結果は、論文として発表した。