膵β細胞におけるインスリンシグナルが可塑性に及ぼす影響の解明

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代表者が独自に作成した膵β細胞特異的Tsc2ノックアウトマウスは、若齢期において膵β細胞量増大、高インスリン血症、低血糖を呈するが、45週齢前後から徐々に血糖上昇を示すことが明らかとなった。その際の膵β細胞量は若齢期と比べて有意に減少しており、またインスリン染色をしたところ膵島内のインスリン陽性細胞が不均一となっていた。既報では、膵β細胞量減少の一機序として分化異常が近年注目されており、本マウスにおいても分化転換が起こっていることが示唆された。しかしながら、膵α細胞量増大は認められず、またインスリン・グルカゴン・PP・ソマトスタチン陰性クロモグラニンA陽性細胞が認められたことから、内分泌ホルモン陰性細胞が膵島内に存在することが明らかとなった。そこで、アミラーゼ染色を行ったところ、膵島内にアミラーゼ陽性細胞が多数認められた。アミラーゼ発現が膵内分泌細胞の分化転換であることを確認するために、若齢期においてPtf1a発現を免疫染色で確認したところ、Ptf1a、クロモグラニンA共発現細胞の存在が確認された。さらにこれらの結果を確認するために、YFPマウスと交配し、Lineage tracingを行ったところ、YFP陽性Ptf1a陽性細胞がTsc2ノックアウトマウスの膵島内においてのみ確認された。また、遺伝子発現変化を確認すべくRNA-seqをしたところ、Tsc2ノックアウトマウスの10週齢ではPdx1やMafA発現が低下しており、膵島の未熟化が示唆される結果であった。さらにラパマイシンを膵β細胞特異的Tsc2ノックアウトマウスに投与したところ、膵島内のPtf1a発現は、消失した。以上の結果より、膵島におけるmTORC1活性亢進が膵β細胞の分化転換を引き起こしているものと考えられる。