Development of new therapeutic agents for organ fibrosis based on chronic inflammation

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本研究は肝硬変や肝線維症、腎硬化症などの慢性炎症の結果生じる臓器線維化による機能不全に対する新規治療法を開発を目指すものである。我々はS-アリルシステイン（ＳＡＣ）およびS-アリルグルタチオン（ＳＡＧ）のマクロファージ分極抑制を介した臓器線維化の抑制効果を報告してきたが、さらに安全で、安定性、有効性の高い物質を合成することを目的としている。2021年度に続き2022年度は、ＳＡＣおよびＳＡＧをリード化合物として理論的に有効であると考えられるさらに5種類に新規化合物を合成した。これらの化合物の安定性を確認の上、2021年度に作成した3種の物質と合わせて8種類の物質についてマクロファージのM１およびM2への分極に対する抑制効果を比較検討した。ラット骨髄由来のマクロファージを採取・培養し、上清への添加によりマクロファージの分極誘導における抑制効果を確認したところ、2021年度に有効性を確認したX-3（仮称）と2022年度に作成したY-1（仮称）にその他の化合物に比し高い有効性を確認した。この二種類の物質に絞り、マクロファージに対する指摘濃度およびその上清の肝星細胞への有効倍率を確認し、生体内で実現しうる反応であることを確認してきた。最終年度は2022年度に引き続きさらに星細胞への影響並びに線維素産生抑制効果を継続して解析するとともに、大量合成の上、肝線維化モデル動物に対して投与し、N-アセチルシステインやその他の既知物質の肝線維化抑制効果および肝硬変改善効果との比較を検討している状態である。時間的に許せば肺線維化モデルに対する効果の検討も行う予定である。