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非アルコール性脂肪肝疾患における肝マクロファージの役割の解析と、その臨床応用

肝巨噬细胞在非酒精性脂肪肝中的作用分析及临床应用

基本信息

批准号：
21K08730
负责人：
雨宮秀武
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Yamanashi
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的】肝細胞癌（HCC）発症と進展における、背景肝に発現するマクロファージ（Mφ）成熟因子であり炎症のマーカーであるM-CSFの関与と、M-CSF受容体抑制剤のHCC増殖・発癌抑制効果を検討した。【方法】I：M-CSF欠損（op/op）とlittermateマウス（LT）にジエチルニトロサミン（DEN）を投与し肝発癌率と肝内のM1-type Mφ/M2-type Mφ比および血管新生因子（VEGF）発現を検討した。II：手術標本でM-CSF・新生血管発現、M2Mφ分布と、手術後の生命予後を解析した。III：分離肝Mφと単球を、M-CSF存在下で共培養しVEGF産生、血管内皮細胞（VEC）増殖を検討した。IV：マウスHCC株MH134を同系マウスへ皮下移植モデルヒトHCC細胞株（Huh-7）のヌードマウス脾臓移植モデル、さらに炎症性肝発癌モデルであるDEN誘発肝癌モデルを作成し、M-CSF受容体拮抗剤GW2580の投与効果を検討した。【結果】I：op/opで発癌率がLTと比較し有意に低下。DEN投与後のop/opで腫瘍周囲のM1/M2 Mφ比,、血管新生がLTと比較し有意に減少した。II：M-CSF、新生血管発現の高発現群においてDFSが有意に短縮していた。M-CSF発現は独立した予後因子であった。III：肝Mφと単球は、M-CSF存在下でM-CSF濃度依存性にVEGFを産生し、肝Mφで有意に亢進していた。VECはM-CSFと肝Mφの共培養条件下で増殖が最も亢進していた。IV：マウスHCC株ならびにヒトHCC細胞株においてGW2580投与により腫瘍増殖が有意に抑制した。さらに、DEN肝発癌モデルにおいてもGW2580投与で有意に肝発癌を抑制した。【考察】M-CSFを分子標的とするHCC新規個別化治療の可能性を示唆する結果であった。

Objective: To investigate the relationship between M-CSF and HCC growth and development by M-CSF receptor inhibitor during HCC progression and background liver development. [Method] I: M-CSF deficiency (op/op), littermate (LT), DEN (DEN) and liver cancer incidence, M1-type Mφ/M2-type Mφ ratio and angiogenesis factor (VEGF) development in liver were investigated. II: M-CSF, neovascularization, M2Mφ distribution, analysis of life after surgery. III: Study on VEGF production and vascular endothelial cell (VEC) proliferation in co-culture of isolated liver Mφ and M CSF IV. To investigate the effects of M-CSF receptor antagonist GW2580 on the production of HCC cells induced by DEN in inflammatory liver cancer. [Results] I: op/op ratio was lower than that of the control group. The ratio of M1/M2 Mφ and angiogenesis after DEN injection were significantly decreased. II: M-CSF, high incidence of neovascularization, DFS intentionally shortened. M-CSF appears independent of the post-production factor. III: M-CSF concentration-dependent VEGF production in the presence of M-CSF, and intentional enhancement of M-CSF. VEC is the most active medium for M-CSF and liver Mφ co-culture. IV. The HCC cell line GW2580 was intentionally inhibited. GW2580 is used to inhibit liver cancer. [Investigation] M-CSF molecular target for HCC new individualized treatment possibilities were demonstrated.