非アルコール性脂肪肝疾患における肝マクロファージの役割の解析と、その臨床応用

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【目的】肝細胞癌（HCC）発症と進展における、背景肝に発現するマクロファージ（Mφ）成熟因子であり炎症のマーカーであるM-CSFの関与と、M-CSF受容体抑制剤のHCC増殖・発癌抑制効果を検討した。【方法】I：M-CSF欠損（op/op）とlittermateマウス（LT）にジエチルニトロサミン（DEN）を投与し肝発癌率と肝内のM1-type Mφ/M2-type Mφ比および血管新生因子（VEGF）発現を検討した。II：手術標本でM-CSF・新生血管発現、M2Mφ分布と、手術後の生命予後を解析した。III：分離肝Mφと単球を、M-CSF存在下で共培養しVEGF産生、血管内皮細胞（VEC）増殖を検討した。IV：マウスHCC株MH134を同系マウスへ皮下移植モデルヒトHCC細胞株（Huh-7）のヌードマウス脾臓移植モデル、さらに炎症性肝発癌モデルであるDEN誘発肝癌モデルを作成し、M-CSF受容体拮抗剤GW2580の投与効果を検討した。【結果】I：op/opで発癌率がLTと比較し有意に低下。DEN投与後のop/opで腫瘍周囲のM1/M2 Mφ比,、血管新生がLTと比較し有意に減少した。II：M-CSF、新生血管発現の高発現群においてDFSが有意に短縮していた。M-CSF発現は独立した予後因子であった。III：肝Mφと単球は、M-CSF存在下でM-CSF濃度依存性にVEGFを産生し、肝Mφで有意に亢進していた。VECはM-CSFと肝Mφの共培養条件下で増殖が最も亢進していた。IV：マウスHCC株ならびにヒトHCC細胞株においてGW2580投与により腫瘍増殖が有意に抑制した。さらに、DEN肝発癌モデルにおいてもGW2580投与で有意に肝発癌を抑制した。【考察】M-CSFを分子標的とするHCC新規個別化治療の可能性を示唆する結果であった。