新規鎮痛薬・鎮痛法開発を目指したNav1.7機能喪失型先天性無痛症の病態機序解明

阐明Nav1.7先天性功能丧失性镇痛的病理机制，开发新的镇痛药物和镇痛方法

• 批准号: 21K08938
• 负责人: 堀下 貴文
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08938/
• 关键词: 慢性疼痛; 先天性無痛症の病態解明; 機能喪失型Nav1.7; Nav1.7と痛み受容体の相互関係; 先天性無痛症; Nav1.7機能喪失; 病態機序解明; 新規鎮痛薬・鎮痛法の開発

神経障害性疼痛や侵害受容性疼痛を成因とする慢性疼痛は、既存の鎮痛薬では治療困難な例が多く、新たな鎮痛薬・鎮痛法の開発が進められてきたが、未だ有効なものは開発されていない。生涯にわたり痛覚が消失する先天性無痛症は、電位依存性ナトリウムチャネル（Nav）サブユニット、Nav1.7の機能喪失を伴う遺伝子異常を成因とする先天性疾患である。先天性無痛症をモデルとし、新たな鎮痛薬として選択的Nav1.7阻害薬の開発が行われてきたが、臨床的に期待された鎮痛効果が得られなかったことから、先天性無痛症患者の病態は未だ解明されていないと言える。薬物による先天性無痛症の病態再現は、極めて強力な鎮痛薬・鎮痛法になる可能性を秘めている。そこで、慢性疼痛に対する新たな鎮痛薬・鎮痛法開発に貢献するために、先天性無痛症患者の病態を分子レベルで解明することを目的として、研究計画を立てた。①電気生理学的手法（アフリカツメガエル卵母細胞発現系）を用いた野生型Nav1.7と共発現した痛み受容体の機能解析、②電気生理学的手法（アフリカツメガエル卵母細胞発現系）を用いた機能喪失型Nav1.7と共発現した痛み受容体の機能解析、③慢性疼痛モデルマウスに対する選択的Nav1.7阻害薬と痛み受容体選択的阻害薬の併用療法の影響解析、である。研究計画①のため、令和3年度に野生型Nav1.7と痛み受容体（TRP受容体、ATP受容体など）のcRNAをアフリカツメガエル卵母細胞に注入し、細胞膜表面にイオンチャネル・受容体を発現させ、野生型Nav1.7と痛み受容体を共発現した状態での機能解析を計画したが、共発現による細胞への障害が強く、機能解析を得るに至らなかった。令和4年度も引き続き、細胞内へのRNA注入量を調節するなど、機能解析が実行できる発現環境を整えるための調節を試みたが十分な発現には至らなかった。

Neuropathic pain and invasive capacitive pain are the causes of chronic pain, existing analgesic drugs, and difficulties in treatment. Many new analgesic drugs are developed, and there are no effective drugs. Congenital painlessness, potential-dependent painlessness, and loss of Nav1.7 function associated with genetic abnormalities are causes of congenital disorders. Congenital painlessness is a disease that has not yet been solved in patients with congenital painlessness. The possibility of the occurrence of congenital painlessness is unknown. A new contribution to the development of analgesia in patients with congenital painlessness is proposed.① Electrical physiology techniques (2) Functional analysis of co-development receptor using wild type Nav1.7;(2) electrophysiological approach (3) Analysis of the effect of combination therapy of Nav1.7 inhibitor and inhibitor on the selection of receptor for chronic pain. Study plan ① In the first, second and third years, cRNA from wild-type Nav1.7 receptor (TRP receptor, ATP receptor) was injected into oocytes, and the receptor was found on the cell membrane surface. The functional analysis of wild-type Nav1.7 receptor was planned to strengthen the cell damage and obtain the functional analysis. In the fourth year, the amount of RNA injected into the cell was adjusted, and the function analysis was carried out.