新しい内因性ペプチド、シアロルフィンの疼痛制御における役割

新型内源性肽唾液酸啡在疼痛控制中的作用

• 批准号: 21K08955
• 负责人: 姜 卓義
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08955/
• 关键词: 唾液腺; シアロルフィン; NMDA受容体; 疼痛; Dセリン; オピオイド受容体; 鎮痛; 内因性ペプチド

ラット唾液腺よりモルヒネの約6倍の鎮痛効果を有するシアロルフィンが発見された。シアロルフィンはオピオイドペプチドの分解酵素を阻害する作用により鎮痛効果を示すと考えられてきた。しかし、申請者らはシアロルフィンがオピオイドペプチド分解酵素阻害活性以外に、ミューオピオイド受容体オルソステリックリガンドのEfficacyを増強するポジティブアロステリックモジュレーターである可能性を示す結果を得た。また、申請者らは痛覚過敏などの発症にN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体活性化が深く関与し、同受容体の活性化にグリイン結合部位の内因性コアゴニストのDセリンが関与することを明らかにした。そこで、唾液腺による疼痛調節機構に注目しD-セリンとシアロルフィン分泌との関連性について注目し、解析した。その結果、7週齢Wistar系雄性ラット耳下腺、顎下腺、舌下腺にD-セリンが存在し、同アミノ酸代謝関連酵素(セリンラセマーゼ、Dアミノ酸酸化酵素)が存在することを明らかにした。D-セリンをL-グルタミン酸とともにラット顎下腺に灌流すると副交感神経刺激下の唾液分泌量がD-セリン用量依存的に増加し、この作用はNMDA受容体グリシン結合部位のアンタゴニストにより優位に減弱した。これらの結果より、唾液腺内で生成される内因性D-セリンが唾液腺に直接作用し、唾液腺由来シアロルフィン分泌に関与することが考えられた。

在大鼠唾液腺中发现了唾液吗啡，其镇痛作用是吗啡的六倍。塞拉尔宁因其对抑制阿片类肽的降解酶的影响而被认为具有镇痛作用。但是，申请人发现，除了阿片类肽降解酶抑制活性外，唾液中载外可以是一种阳性的变构调节剂，可提高MU阿片受体直角配体的效率。申请人还揭示了N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体激活与HypergeSia的发展深度参与，并且D-Serine是Glyin结合位点的内源性coagonist，与同一受体的激活有关。因此，我们专注于唾液腺的疼痛调节机制，并检查了D丝氨酸和唾液中性分泌之间的关系，并分析了它。结果，据揭示了7周大的Wistar雄性大鼠的腮腺，下颌下腺和舌下腺存在，并且存在相同的氨基酸代谢相关酶（丝氨酸种族酶，D-氨基酸氧化酶）。用L-谷氨酸灌注大鼠的下颌腺体的D-丝氨酸在副交感神经刺激下以D-丝氨酸剂量依赖性的方式增加了唾液分泌的量，并且这种作用主要由NMDA受体甘氨酸甘氨酸结合位点的拮抗剂抑制。这些结果表明，在唾液腺中产生的内源性D-丝氨酸直接作用于唾液腺，并参与唾液腺的分泌。

项目成果

イミプラミンは唾液腺内ノルエピネフリン、セロトニン遊離量を増加する 唾液腺マイクロダイアリシス法を用いた検討

丙咪嗪增加唾液腺中去甲肾上腺素和血清素的释放量 使用唾液腺微透析方法进行的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 大西秀哉;山崎章生;永井俊太郎;梁井公輔;中村雅史;富張雅宏;白勢康介 姜卓義 渡邊真理子 松田光正 伊藤健二 鈴木武志 小林広幸 吉川正信
• 通讯作者: 白勢康介 姜卓義 渡邊真理子 松田光正 伊藤健二 鈴木武志 小林広幸 吉川正信

D-セリンはラット顎下腺間質液中に遊離されるアセチルコリン量を増加する

D-丝氨酸增加释放到大鼠颌下间质液中的乙酰胆碱的量

• 发表时间: 2022
• 作者: Go Otao;Toyoaki Maruta;Tetsu Yonaha;Koji Igarashi;Sayaka Nagata;Kazuo Kitamura;Isao Tsuneyoshi;岩﨑 雅江;吉川正信 大久保みぎわ 川口充
• 通讯作者: 吉川正信 大久保みぎわ 川口充