神経障害性疼痛に伴う脊髄後角ニューロン変調におけるD体セリンの作用

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神経障害性疼痛は発症機序が不明なため、根本的な治療法が無く臨床上重大な問題となっている。神経障害に伴うアロディニアや痛覚過敏などの発症にN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体活性化が深く関与しているが、そのNMDA活性化メカニズムは不明である。申請者はこれまでに、グリシン結合部位内因性コアゴニストであるDセリンはNMDA受容体の活性化を制御すること、生理的状態では神経細胞で生成されるDセリンは、生体の病態変化によってアストロサイトにおいても生成されること、などを明らかにした。申請者は、脳神経科学で使用されてきたマイクロダイアリシス法を脊髄に応用し、ラット後角(I, II層)において遊離される興奮性アミノ酸(グルタミン酸、Dセリンなど)を回収し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)-蛍光検出器により定量解析する実験系を、世界に先駆けて確立した。本法を用いることにより、疼痛刺激”前後”の脊髄内Dセリン量変動をリアルタイム(経時的)に解析することが可能となった。またこれまでに申請者らは、ラット顎下腺由来のシアロルフィンがミューオピオイド受容体のアロステリックモジュレーターとして機能して鎮痛効果を示すことを明らかにした。7週齢Wistar系雄性ラット耳下腺、顎下腺、舌下腺にD-セリンが存在し、同アミノ酸代謝関連酵素(セリンラセマーゼ、Dアミノ酸酸化酵素)が存在することを明らかにした。D-セリンをL-グルタミン酸とともにラット顎下腺に灌流すると副交感神経刺激下の唾液分泌量がD-セリン用量依存的に増加し、この作用はNMDA受容体グリシン結合部位のアンタゴニストにより優位に減弱した。これらの結果より、液腺内で生成される内因性D-セリンが唾液腺に直接作用し、唾液腺由来シアロルフィン分泌など関与することが考えられた。